《科学通报》
开博时间：2019-09-06 16:50:00《科学通报》是主要报道自然科学各学科基础理论和应用研究方面具有创新性、高水平和重要意义的研究成果。报道及时快速，文章可读性强，力求在比较宽泛的学术领域产生深刻影响。
艾滋病疫苗突破需要颠覆性思维
2020-11-20 18:03:00艾滋病仍然是当前最具挑战性的话题之一，在艾滋病疫苗研发的路上，我们走到了哪里? 未来又将去往何处? 现有疫苗研发策略在艾滋病面前收效甚微，我们需要跳出现有思维定势，颠覆性引入更多创新性技术和手段，或许需要科学的“偶然性”， 才有可能开创艾滋病疫苗研发新局面。
当智能手机、互联网、人工智能给我们的生活带来翻天覆地的变革，当靶向治疗、免疫治疗给肿瘤治疗带来无限可能和希望，当天花病毒经过疫苗免疫早已被人类消灭，我们愕然发现人类努力了30余年仍然没能在艾滋病疫苗领域取得实质性突破。
自1981年被发现以来，人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)引起的艾滋病已经造成全球范围内6000多万人感染和3000多万人死亡，尽管经过几十年抗病毒药物的开发使得艾滋病已经逐渐变成一种可控的慢性疾病，但有效预防HIV感染的疫苗仍未开发出来。
这里的科学问题很多，但最根本的还是人类对病毒与宿主免疫本质的认识有限。
01究竟什么是疫苗
通过接种低风险的灭活疫苗、减毒活疫苗或亚单位疫苗激发体内产生针对特定病原的特异性免疫反应，进而保护个体能够预防特定病原感染，是目前人类对抗传染病的最有效手段之一。
18世纪末，英国医生爱德华˙詹纳通过科学系统的研究，证明接种牛痘能够预防天花，并在全世界范围内得到推广，从而开启了近代免疫学的发展历程，爱德华˙詹纳也由此被誉为“免疫学之父”。1980年，世界卫生组织(WHO)宣布全球范围内消灭天花，成为第一个因为疫苗接种而被消灭的传染病。一直被称为中国“国病”的乙型肝炎也通过疫苗接种而得到了有效遏制。这些不断被突破的疫苗似乎在告诉人们，可怕的传染病将很快得到有效的预防和控制。
然而，在一些重要传染病面前，我们仍然束手无策，疫苗研发困难重重，艾滋病疫苗便是其中最为典型的代表。
02对HIV感染保护性免疫的认识
机体免疫系统由天然免疫和获得性免疫组成，获得性免疫包括体液免疫和细胞免疫。HIV病毒主要感染CD4+ T细胞，而CD4+ T细胞对机体免疫反应的产生、维持及免疫记忆都具有重要作用。HIV疫苗研发处于困境的一个重要原因，在于目前的研究尚未完全明确什么样的细胞免疫和/或体液免疫能够对HIV感染提供有效的免疫保护，控制HIV感染后的疾病进展。HIV感染破坏了CD4+ T细胞，使其逐渐耗竭而使感染者容易继发机会性感染或其他疾病而导致死亡;CD8+ T细胞不是HIV病毒直接靶细胞，但其单独作用不足以清除HIV感染。
中和抗体，尤其是广谱中和抗体的存在被认为是LTNP(长期不进展人群)群体得以成功控制疾病进程的关键因素之一，因此，能否诱导大量广谱中和抗体的产生目前被认为是HIV疫苗研发的关键。广谱中和抗体的产生是病毒与中和抗体在病人体内长期共同进化的结果，在此过程中，HIV病毒变异与中和抗体间不断博弈，轮番上演“中和抗体抑制”-“突变逃逸”-“新的中和抗体抑制”过程，一般需要经过2~4年甚至更久的时间才能在15%~20%的个体中产生能够对多种变异毒株具有广谱中和活性的抗体。
然而，目前开发的疫苗在临床研究中发现都不能有效激发机体产生大量的广谱中和抗体。尽管在一些HIV阳性个体中存在广谱中和抗体，但不是所有体内存在广谱中和抗体的个体都能够保持长期不进展，而这些广谱中和抗体为什么不能发挥清除病毒、彻底保护HIV阳性人群呢?
03 HIV疫苗发展历程及当前研发方向
在过去30年，HIV疫苗研发经历了三个阶段：第一阶段疫苗研发以激发体液免疫的产生为主要目标，而第二阶段疫苗开发以激发T细胞免疫反应为主要目标，结果都以失败告终。第三阶段的疫苗开发以同时激发体液免疫和细胞免疫为目标，以RV144疫苗为代表，在III期临床研究中表现出31.2%的保护效率，尽管保护效果并不尽如人意，但RV144是目前开发的HIV疫苗中唯一一个明确在一定比例的人群中产生有效的免疫保护效果的疫苗，为我们认识HIV疫苗保护性免疫和进一步的疫苗研发提供了宝贵的经验。尽管HIV疫苗研发道路曲折，目前仍有多个HIV疫苗在开展II/III期临床研究，包括中国疾病预防控制中心开发的DNA复制型痘病毒载体疫苗。
近年来，广谱中和抗体的发现及结合位点的解析促进了反向疫苗学的发展，目前已经开发了多种策略进行HIV反向疫苗学设计，使疫苗能够更多地产生广谱中和抗体。尽管中和抗体作为HIV感染防御的重要防线对疫苗效果起关键作用，可是T细胞免疫对于清除被感染细胞及抑制病毒复制等也具有重要作用。因此，在新型HIV疫苗开发过程中，T细胞免疫的产生也是一个重点环节。
在人类与HIV战斗的30余年的时间里，仍然没有找到HIV感染的“阿喀琉斯之踵”。 HIV疫苗设计的各种尝试不可谓不广，然而我们仍未能开发出普遍有效的HIV疫苗。HIV疫苗的开发瓶颈是多方面的，既有病毒自身的原因，也有思维认识及现有技术手段局限等因素。HIV病毒感染与其他病毒相比较有其自身显著的特点，导致疫苗研发相对其他病毒要更加困难。HIV病毒的这些特性使得针对其开发预防性疫苗充满挑战，传统思维已经不能研发出“经典”疫苗。
回顾历史，当人类对于病原细菌束手无策时，弗莱明的偶然发现导致了青霉素的发明，而后各种抗生素层出不穷，这在当时就是一种颠覆性思维;詹纳对于疫苗、免疫的科学发现也是源于细心的观察而导致的有悖于传统认知的发现。艾滋病的成功开发也许也需要这样的一个“偶然”机会的到来，或许这种“疫苗”与经典疫苗没有任何关系，甚至不能被称为是“疫苗”，而是需要一个新名词来定义它。创造需要新思维，创新需要新胆略。
文/谭曙光, 施一, 刘军, 高福
本文来自《科学通报》
