《科学通报》
开博时间：2019-09-06 16:50:00《科学通报》是主要报道自然科学各学科基础理论和应用研究方面具有创新性、高水平和重要意义的研究成果。报道及时快速，文章可读性强，力求在比较宽泛的学术领域产生深刻影响。
人体的免疫“部队”如何防御“外敌”入侵？
2020-11-27 12:41:00人体的天然免疫系统是我们重要的抗病原微生物感染防御体系。天然免疫系统如何防御病原体微生物感染的能力往往决定着我们的健康状态。天然免疫也是古老的、保守的和重要的人体防御能力。从植物到动物，从无脊椎动物到脊椎动物，它无时无刻都存在，而且保持相对稳定，这样才能保证免受外来病原微生物侵袭。但是，人体的免疫系统是如何防御病原微生物入侵的呢?
近年来，国内外免疫学研究者在天然免疫防御效应和机制研究中获得了一些重要的研究进展。这些科研成果主要集中在研究病原体的免疫识别(边防部队发出敌人“入侵”警报)、免疫细胞集聚(应急部队集结“抵抗入侵之敌”)和病原体免疫清除(特种部队“清除入侵之敌”)等不同阶段的天然免疫防御效应和机制。
敌人“入侵”警报发出
在病原体的免疫识别阶段，多种定居在病原体入侵感染机体局部的免疫细胞(巨噬细胞、树突状细胞等;这是我们机体的边防部队，它们驻扎在防御外来入侵的边防第一线)可以表达模式识别受体(PRRs)识别病原微生物。而PRRs的配体可以存在一种或多种病原体上，是病原微生物的必要和保守成分，称为病原体相关分子模式(PAMPs)。具有抗原提呈作用的天然免疫细胞通过其PRR模式识别作用，吞噬处理并将其加工成组织相容复合体(MHC)-肽复合物，递呈给辅助性T细胞(Th cells)。这样，敌人“入侵”的警报经过精确区分和识别后，就将“入侵”信息传入到了机体的高级防御系统，等待上级防御系统领导的进一步决策命令。PRR模式识别可以有效区分“自己”和“非己”，体现了免疫系统免疫识别的作用PRR模式识别本质。
PRR模式识别受体除了向上级防御系统领导发出“警报”外，还可以启动局部特异的应急防御机制。PRR模式识别受体主要包括Toll样受体(TLRs)，NOD样受体(NLRs)和细胞表面的c性凝集素受体(CLRs)。这对不同的入侵之敌，PRR模式识别采用不同的初级应急预案。例如，Toll样受体是进化中比较保守的一种受体家族，至少包括13个成员。TLR能特异识别病原体的PAMP，在抗细菌感染(TLR2和TLR4)、抗病毒感染(TLR7/8，TLR3或TLR4)和抗真菌(TLR4或9)感染中发挥作用。除了TLRs，NLR，RLR和CLR在病原体免疫识别中也发挥重要作用。NLR属于进化上最古老的PRR家族。NLR信号通路中涉及炎症小体激活方面的研究较为深入。炎症小体由半胱氨酸蛋白酶、衔接蛋白ASC组成，可由NLR家族成员核苷酸结合寡聚化结构域受体蛋白1(NLRP1)，NLRP3和NLRC4激活。炎症小体激活导致促炎因子IL-1β和IL-18分泌增多，从而促进炎症反应和细胞坏死。另外，RLR和CLR在天然免疫识别病原体中也发挥重要调控作用。
虽然PRR模式识别由不同受体通过不同信号进行。但是PRR信号识别后，往往可以活化相似的下游胞内信号，从而启动相似的应急防御机制。PRR信号可以活化下游胞内信号，包括核转录因子kB途径和有丝分裂原激活的蛋白激酶或者干扰素调节因子等，从而调节炎症免疫应答。
应急部队集结“抵抗入侵之敌”
在边防部队进行初步的应急处理和向上级发出“警报”信号后。机体其他部位的应急部队开始向“敌人入侵地”集结，共同抵御“来犯之敌”。
在免疫细胞集聚阶段，局部定居的免疫细胞释放细胞因子和炎症介质等可以改变局部血管上皮细胞并促进感染的组织转变为炎症状态，同时导致中性粒细胞和单核巨噬细胞等免疫细胞集聚到炎症周围。组织定居或集聚的单核巨噬细胞在局部的不同感染环境中还可以分化为不同亚型，发挥吞噬和抗感染免疫调节效应。巨噬细胞通常可以分为两种亚型。在1型细胞因子环境中(细菌等感染诱发的促炎因子环境)，促炎细胞因子或微生物成分(细菌脂多糖LPS)可活化经典激活巨噬细胞。通过其表达的TLRs等识别病原微生物，并分泌促炎细胞因子(TNFα，IL-12，IL-1β，IL-23和IL-6等)，趋化因子(CXCL10或CCL5等)及诱导性一氧化氮合酶发挥抗病原微生物感染作用。相反，在2型细胞因子环境(寄生虫及结核菌等胞内菌感染诱发的抑炎细胞因子环境)，IL-4，IL-13，IL-10或TGFβ等可活化替代激活巨噬细胞，通过分泌抗炎细胞因子(IL-10或TGFβ)及促进精氨酸酶活性，在缓解1型病原微生物感染和抗胞内微生物感染等2型炎症中发挥调控作用。目前，靶向巨噬细胞表型转化关键调控分子研究已经成为促进天然免疫防御病原微生物感染的有效策略和手段。
特种部队“清除入侵之敌”
虽然以上两个阶段可以清除部分病原体。然而，大多数病原体常需活化获得性适应性免疫应答才能最终被有效清除。这一阶段，可能就是在上级领导部门综合分析评价危险警报后，做出的决断，选派有针对性的特种部队，彻底清除入侵之敌。
在最终病原体免疫清除阶段，未分化的淋巴细胞，如未分化的T细胞接受其分化过程中天然细胞刺激可以分化为不同类型的T细胞，从而决定获得性免疫应答的类型。常常是派遣不同的特种部队有针对性的清除不同的病原微生物感染。例如，细胞因子IL-12和干扰素可以促进未分化细胞分化为Th1细胞，在抗细胞内病原微生物感染中发挥调节作用。而细胞因子IL-4可以促进未分化细胞分化为Th2细胞，在抗寄生虫和细胞外病原体感染中发挥调控作用。细胞因子IL-6和转化生长因子β1等可以促进未分化细胞分化为Th17细胞，在保护宿主粘膜细菌和真菌感染中发挥调节作用。另外，一些新型的T细胞亚群(如Th9细胞)及其抗感染作用也在逐渐阐明。因此，靶向重要抗原提呈细胞(巨噬细胞或树突状细胞)，通过调节其抗原提呈能力、共刺激分子表达及细胞因子分泌等可以有效指导T细胞不同亚型分化，从而在最终免疫清除病原体中发挥作用。
对机体免疫系统如何防御病原微生物入侵知道的越详尽，我们就将制定出更为有效的方案来调节机体的免疫系统，更早、更快、更强的全面彻底防御和清除入侵机体病原微生物，从而有效防治病原微生物感染，使机体始终保持健康状态。
文/刘光伟
本文来自《科学通报》
