《科学通报》
开博时间：2019-09-06 16:50:00《科学通报》是主要报道自然科学各学科基础理论和应用研究方面具有创新性、高水平和重要意义的研究成果。报道及时快速，文章可读性强，力求在比较宽泛的学术领域产生深刻影响。
生物钟如何校准时间？
2020-11-27 13:00:00我们都曾问过自己, “我们的觉醒/睡眠怎样和白天/夜晚保持一致?” 2005年Science提出125个科学前沿问题, 其中之一便是“有机体的生物钟如何同步?”。
《科学通报》特邀安徽大学秦曦明教授等撰写“哺乳动物生物钟同步化的研究进展”一文，从生物钟同步化研究的历史开始, 对哺乳动物生物钟的同步化做了系统论述。
从古至今，伴随着科技的进步，各种计时装置始终与人类的生活紧密相连。在我们的身体里，也存在调节机体的生理和行为节律的生物钟。我们对生活中各种计时设备习以为常，但恐怕很少人知道身体内部的生物钟是如何工作的。小时候，每晚7点《新闻联播》整点报时的时候，家人总会把大大小小的钟表进行对时，确保第二天一家人工作学习能够准时。到了21世纪的今天，手机、平板、电脑和电视等各种电子设备通常都会自动对时，不需要我们再花时间去调整。
那么，我们体内的这些看不见、摸不着的钟表是如何悄悄地进行“对时”、实现同步化的呢?通过我们对生物钟的同步化做的一些梳理，希望有助于增加人们对这些问题的认识，从而理解生物钟对工作、学习和生活的影响。
概念篇
1 生物钟的定义及内涵
广义的生物钟涵盖一切与生命活动相关的周期变化背后的基本规律，而我们通常所说的生物钟则是指近日节律(其周期接近地球自转的周期)的内在运行机制。生物钟是生物机体内源自主产生的，以约24小时为周期，可以自我维持的振荡。不同物种的生物钟周期存在物种特异性，介于20~28小时。生物钟能够促进机体的生存优势，提高机体适应环境的能力，其中生物钟的同步化起到了重要作用。
2 生物钟同步化的定义
生物钟的同步化是指外界环境对机体生物钟进行重置的过程，类似于人们每天对钟表的对时。同步化不仅是指机体生物钟的周期与地球的自转周期保持一致，例如人类从自身24.5小时左右的周期变为24小时;更重要的是，机体生物钟的时相与外界时间信号的时相间存在稳定的相位关系，例如人们通常会在太阳升起的一小时内起床。这里，我们简单地以人类起床时间作为例子来理解“时相”这个概念。
历史篇
3 同步化的基础模型
研究生物钟及其与环境的适应性的学科称之为时间生物学。学科奠基人之一，Pittendrigh，提出生物钟的重要特征之一是“生物钟可以被周期性的环境信号牵引”，并提出了光照对生物钟同步化的基础模型，即用相位反应曲线(PRC)来描述授时因子引起生物钟相位的改变。对节律具有牵引作用且可以使节律与环境同步化的环境信号因子称之为授时因子。
4 视黑蛋白的发现
临床上很早就观察到盲人存在一定的睡眠障碍，但是很快又注意到，部分视锥、视杆细胞缺乏的盲人却可以和外界的光照周期保持良好的同步关系。从那时起，人们开始推测视网膜上存在和成像系统不同的光受体，并且在之后的研究中发现哺乳动物的视网膜上有新的感光色素和细胞。这种新的感光色素被命名为视黑蛋白，表达这种蛋白的细胞称为内在光敏视网膜神经节细胞(ipRGCs)。视黑蛋白的发现，对理解眼睛如何感知光照并介导光照对机体生物钟的同步化产生深刻的影响。
现在篇
5 哺乳动物生物钟的分子基础
当前的研究发现，哺乳动物包括人类的生物钟的分子组分主要是Clock、Bmal1、Per、Cry等多个基因和它们转录翻译的产物。这些生物分子相互作用，组成一个分子调控网络，传导信号到生物钟控制的基因，然后进行转录和翻译后调控，完成一个生物钟振荡周期。正反馈调控和负反馈调控都可以在这个调控网络中看到，且每一个主要的组分都发挥关键作用。
哺乳动物中，生物钟计时系统是由几乎全身所有细胞的细胞时钟构成的。这样，生物钟同步化的重要的问题便从整个机体与外界的同步化转变为机体不同组织间的时钟相互间如何同步，以及是否存在一个控制多层时钟的首要调节时钟。一系列的切除和移植手术的试验揭示在下丘脑中存在这样的一个首要调节时钟，它存在的核团正好位于视神经交叉的上部，因此被命名为视交叉上核(SCN)。
6 光是最有效的授时因子
人们发现并证实光照信号是影响最大的授时因子。光照信号主要是在视网膜上被ipRGCs所感知，然后直接将光信号传到SCN。这个过程导致了多种信号通路的激活，这些信号通路能够激起染色质重塑和促进生物钟基因如Per的表达。因此，SCN中的生物钟的时间被重新设置，并且这种改变很容易被观察到，例如动物行为在相位上发生改变。这是因为，光照的时间信息被SCN间接地传送到外周器官，使外周生物钟同步化。
7 进食对机体生物钟同步的影响
在正常的生理条件下，动物机体的进食相位与活动的时相保持一致，进食行为受到SCN核心生物钟的调节。外周组织产生的一些激素和代谢物，如葡萄糖、饥饿激素、糖皮质激素、皮质醇激素等，可以作为体内因子反过来调节和影响SCN的节律。因此，SCN虽然是整个系统的主要牵引者，但食物的摄取可以将外周生物钟从SCN的控制中解偶联。例如，限制在大鼠的休息时间(大鼠白天休息)喂食，会迅速改变肝脏组织的生物钟节律，出现与正常进食大鼠相位颠倒的现象，但是SCN的节律并不受明显影响，这些事实说明限时进食是外周组织生物钟的授时因子。
8 去同步化对个体的影响
机体的节律和代谢系统及生理系统有紧密的联系，正是这种紧密的联系使得机体在一天24小时中保持优化的状态。同时，机体的不同组织之间保持良好的时间相位，维护各组织处于良好的稳态。轮班工作的人群往往会发生生物钟去同步化，常常伴有心血管疾病、代谢疾病和胃肠道疾病高发的风险和神经系统紊乱疾病的发生。其他导致机体组织不同步的行为和环境变化，包括睡眠的紊乱、不规律的饮食、跨越时区的飞行和季节的变化。研究发现，机体对食物摄取的节律紊乱是导致肥胖的重要原因之一。
未来篇
9 生物钟同步化研究面临的挑战
人们对生物钟同步化的理解取得了长足的进步，但是中枢神经系统内部，以及与外周组织间生物钟的交互作用还并未完全认识清楚，生物钟的同步化在睡眠的稳态调节中起到什么样的具体作用还并不知道，对于我们的研究仍然存在挑战。利用整合生物学的研究方法，在动物机体复杂的整体水平彻底理解生物钟的同步化，包括生物钟系统和神经系统、代谢系统、免疫系统之间的相互通讯和作用，才能真正理解现代社会中不规律的生活对人类造成的影响。
10 新时代的到来
以通过生物钟的调整为靶标，达到增强机体的稳态平衡是非常有趣且有意义的研究方向，并具有潜在的临床应用价值。此外，对于我们每个个体，生物钟的同步化或许存在个性化差异，有可能伴随个体基因组测序的到来和时间生物学科的发展进入一个崭新的时代。
文/秦曦明, 郭金虎
本文来自《科学通报》
