《科学通报》
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治疗肿瘤需“斩草除根”
2020-12-02 12:35:00肿瘤是正常组织形成的一种“怪物”，给患者造成巨大恐惧。尽管仍不清楚其形成的真实原因，但人们一直想方设法去除这一“怪物”。遗憾的是对多数恶性肿瘤仍未见“妙方”将“怪物”根除。肿瘤干细胞就是肿瘤组织中的“根”，治疗恶性肿瘤需要“斩草除根”。您了解“根”的特性吗?您想知道“斩草除根”的“妙方”吗？
《科学通报》特邀东南大学医学院窦骏教授为您解读，来解答这一“谜团”。
肿瘤是来自正常干细胞突变或“腐败”而形成的“怪物”，但干细胞“腐败”成肿瘤“怪物”的原因还不完全明了。科学发展已告诉我们，干细胞和肿瘤“怪物”，有许多相似处，前者是人体必需的“种子”细胞，后者是人体必除的“种子”细胞。当前治疗恶性肿瘤的多种方法虽然去除了大量的肿瘤细胞，但难以根除肿瘤干细胞(CSC)，即必除的“种子”细胞还存在。肿瘤中CSC的“干性”，对于维持肿瘤增殖、耐药、侵袭与复发起决定性作用。所以，对恶性肿瘤要“斩草除根”的前提是要识别“根”，方能除之，将必除的“种子”细胞消灭。如何识别“根”?用何“妙方”来“斩草除根”呢?首先，要认识必需的和必除的“种子”细胞。
干细胞和肿瘤干细胞
干细胞的基本特性是自我更新和分化，即产生与自己相同的子代细胞和不同的子代细胞。前者作为干细胞“种子”保留自我更新，后者和所在微环境相互作用，分化成不同的组织细胞。 干细胞进行自我更新和分化的基本特性，对维持机体组织器官稳定性有重要意义，如造血干细胞通过扩增补充血细胞，恢复因正常衰老、死亡而丧失的血细胞功能。干细胞为维持生命、自身器官的再生和组织损伤修复以及人为的治疗相关疾病等，提供了“种子”细胞，如同自身匹配的“万能修理工” ，是机体必需的“种子”细胞。由于“万能修理工” 在机体内处处有需求，在“提供服务”的同时也逐步“学会寻租”，久而久之，极少数必需的“种子”细胞“腐败”成CSC，形成肿瘤“怪物”。
因CSC从干细胞“腐败”而来，也具有干细胞自我更新和分化特性，但自我更新“任性”，分化能力有限且无序;不同组织细胞是干细胞分化而来，因此，CSC也具有正常细胞特性;又因肿瘤细胞起始于CSC，使干细胞、肿瘤细胞、CSC和正常细胞这种“渊源”关系变得复杂，既相似又有别。极少数必需的“种子”细胞，在体内 “腐败”成CSC形成肿瘤“怪物”后，为“寻租”而私利膨胀，使其失去监控、逃避免疫系统攻击而“任性”无止境的生长。CSC为有利其膨胀的“寻租野心”，一方面与干细胞、肿瘤细胞和正常组织细胞享有共同的表面标志来掩盖其真实面目，另一方面极力提升自身“抗打击”能力，即增强其对化疗药物的耐受性和对放疗的抵抗以及对DNA损伤的修复能力等，来逃离各种“巡视”和 “督查”，进而使其“长生不老”。
肿瘤治疗与“斩草除根”
体内不同部位形成的肿瘤，是“种子”细胞分化或“腐败”而成，由于“腐败”程度不同，肿瘤组织的恶变程度也不同，形成了具有不同表面标志和不同增殖潜能的差异性，即肿瘤的异质性，就好比是“老虎”和“苍蝇”组成的“大杂烩”。常规肿瘤术后的化疗、放疗、生物及免疫治疗等方法，用于治疗肿瘤“大杂烩”时，大部分“腐败”程度不严重的肿瘤细胞很快被杀灭，但极少数严重“腐败”的恶性肿瘤“负隅顽抗”，既对抗 “督查”又转移“财产”，销毁“罪证”，导致肿瘤“东山再起”或“远处转移”。这是目前肿瘤治疗面临的常见的难题。
由于“腐败”程度高的恶性肿瘤善于“伪装”，上述的常规治疗方法难以 “区别”干细胞、肿瘤细胞、CSC和正常细胞，导致这些方法治疗后，虽然杀灭了大部分肿瘤细胞，但对正常组织损伤也较大，造成患者产生严重的毒副作用，生活质量大为下降，这是肿瘤治疗面临的又一难题。
如何解决肿瘤治疗中出现的“死灰复燃”和严重的毒副反应的棘手问题?这是当前应解决的核心问题。俗话说得好，斩草要除根。肿瘤中CSC或其“干性”就是“根”，只有识别肿瘤的“根”，才能“有的放矢”，杀灭必除的“种子”细胞。
CSC的“干性”即“根”的特征体现在：肿瘤“任性”增殖、高度耐化疗与放疗、极易侵袭、转移与“东山再起”，总之，“顽固不化”。然而，纵使CSC会“千变万化”善于“伪装”以及是逃逸的“高手”，但天网恢恢疏而不漏，只要是机体“腐败”的细胞，不论是“老虎”或“苍蝇”，终将被“绳之以法”。
具体而言，在肿瘤治疗时铲除“根”的方法有：
直接靶向CSC表面特异性标记、靶向CSC的微环境、通过表观遗传方法调控CSC特性、靶向调控CSC关键的信号通路、用三维培养基筛选有效靶向CSC药物、基于CSC疫苗和免疫检查点的免疫治疗、促使CSC分化后再化疗以及微/纳技术靶向CSC的诊疗等。采用这些具有“人工智能”的靶向CSC治疗恶性肿瘤的综合策略，将把必除的“种子”细胞杀灭，起到 “斩草除根”治愈恶性肿瘤目的。
总之，干细胞 “腐败”形成的肿瘤“怪物”，对机体造成的损害就如同腐败分子形成的毒瘤对国家带来的危害。只有把寻租的权利关在“笼子”里，才有可能铲除引起“腐败”细胞的相关“土壤”，有望使草不能“生根”而易被除之。
窦骏 ，东南大学医学院病原生物学和免疫学系主任, 博士生导师, 东南大学教学名师。1983 年获医学学士学位, 1989 年获免疫学硕士学位, 1997 年获医学博士学位。1999 年6~9 月德国乌尔姆大学医学院高级访问学者, 2001 年10 月~2004 年2 月美国CDC 高级访问学者, 2006 年9~12 月美国佐治亚州立大学生物系高级访问学者, 2014 年9~10 月和2015 年9 月~10 月美国耶鲁大学医学院联合培养博士生。
文/窦骏
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