1868年，一个寒冷清晨，德国杜宾根大学的一个实验室里弥漫着难闻的气味。微弱的灯光下，有一个忙碌的身影，他就是瑞士科学家弗勒瑞克·米歇尔。年仅25岁的米歇尔博士毕业后，来到德国化学家霍佩·赛勒的实验室里从事细胞化学组分的研究工作。为了索取实验材料，米歇尔从附近的医院里收取了大量又脏又臭的外科手术绷带，而揭开遗传物质研究的序幕就从这些外科手术绷带里开始。

　　核酸王国的拓荒者

　　米歇尔仔细地用稀释的硫酸钠溶液洗涤绷带，使绷带上的脓细胞几乎完全无损地与脓液中血清及其他物质分开，然后用猪胃黏膜的酸性提取液处理。这样处理后，米歇尔发现，在留存的核中，有一种含磷量远高于蛋白质的强有机酸。这种有机酸的溶解度性质以及它对胃蛋白酶的耐受性，暗示着这是一种新的细胞成分，而当时人们认为脓细胞核主要是由蛋白质构成的。米歇尔将这项重要的发现写成论文交给他的导师。霍佩·赛勒对米歇尔的研究半信半疑，他治学严谨，拒绝了这篇论文在《医学化学研究》上发表，而他正是这本杂志的主编。之后两年，霍佩·赛勒也投入到了类似的研究，并从酵母和其他细胞中也发现了相似的物质，从而证实了米歇尔的工作。

　　1871年，反映这一研究成果的论文《脓细胞的化学成分》得以在《医学化学研究》上发表，这是科学史上第一篇关于核酸的论文，也成了核酸科学划时代的丰碑。同时，这种新物质仅仅来自细胞核，因此米歇尔将它取名为“核素”，加上它很容易从动物的胸腺中取得，所以称为“胸腺核素”，而把赛勒从酵母菌中提取出的“核素”，称为 “酵母核素”。

米歇尔和他的家人

　　米歇尔并没有因为他的发现而得到当代人的重视，相反，他遭到了很多人的批评和谩骂。沮丧之余，他来到了家乡巴塞尔的莱茵河畔，开始研究鲑鱼的精子细胞。

　　1889年，在同一实验室工作的生物化学家理查德·奥尔特曼从酵母和动植物组织中制备出纯净的、不含蛋白质的细胞核酸性物质，因此将“核素”更名为“核酸”。此时的米歇尔已45岁，实际上，他当初的研究已接近了核酸分离的最后阶段，奥尔特曼仅是把“核素”的研究向前推进了一步。

　　米歇尔发现了核素，吸引了很多科学家的注意，科塞尔就是其中米歇尔核酸研究最重要的继承和发展者。

　　科塞尔1853年９月出生于普鲁士的罗斯托克，当他还是个孩子时，就显示出对植物学和化学的偏爱。大学时，他幸运地遇见了后来被称为“最杰出的教师”的霍佩·赛勒。

米歇尔发现核素的实验室

　　1879年，科塞尔开始系统研究核素的结构，他发现核素是蛋白质和核酸的复合物。在研究来自胸腺和酵母的核酸时，证明了存在两种核酸，这两种核酸开始被称为“胸腺核酸”和“酵母核酸”，即现在的脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）。科塞尔小心地水解核酸，他除了得到两种嘌呤和两种嘧啶物质外，还发现核酸中存在着碳水化合物。到20世纪初，科塞尔和他的学生们已把核酸的所有组成成分——戊糖、磷酸、嘌呤碱、嘧啶碱全部辨认出来了，为此，科塞尔获得1910年的诺贝尔生理学或医学奖。

　　莱文的功与过

　　莱文是科塞尔的高徒，出生于俄国，1891年他在圣彼得堡获医学博士学位后，随他的家人移居美国，并在纽约哥伦比亚大学攻读化学课程。后来，他来到科塞尔的实验室开始研究核酸化学。莱文的贡献在于他证明了核酸所含的糖类由5个碳原子组成，并将这种糖类命名为“核糖”。莱文还找到了这两种核酸之间的区别：即五碳糖的不同，胸腺核酸的核糖比酵母核酸的核糖少一个氧原子，称为脱氧核糖，两种核酸也由原来的名字改为“核糖核酸”和“脱氧核糖核酸”。1934年，莱文发现核酸可被分解成含有一个嘌呤、一个核糖或脱氧核糖和一个磷酸的片段，这样的组合叫“核苷酸”。由于当时人们对核苷酸和碱基的定量分析不够精确，因而莱文认为核酸中A、G、C、T含量大致相等，核酸结构只是“四核苷酸”单位的重复。

格里菲斯的肺炎双球菌转化实验

　　莱文的“四核苷酸假说”，在开始时作为一种在研究工作中所应用的假设，但不久便成了生物化学的一条原理，这意味着多核苷酸是由某种确定的、排列顺序不变的单位所组成，而这些单位本身又是四种核苷酸组成的结合体。于是在这种假说之下，核酸是一种同糖原相类似的重复多聚体，因此，它不可能产生那种对于遗传物质来说必不可少的多样性。这使得核酸丧失了作为遗传物质所具备的复杂性，因此核酸是遗传物质的设想被否定了。

　　随着细胞学说的兴起，布里吉斯证明了遗传物质就是位于染色体上的物质实体，富尔根也于1924年证明DNA是染色体的一个主要组分，但是人们的注意力因为“四核苷酸假说”还是集中到了染色体的另一个组分——蛋白质上。蛋白质的发现比核酸早30年，且发展迅速。进入20世纪时，组成蛋白质的20种氨基酸中已有12种被发现，到1940年则全部被发现。氨基酸的数目及其排列顺序可以有极大的多样性，成为遗传物质的有力证据。即使核酸参与遗传作用，也必然是与蛋白质连在一起的核蛋白在起作用。因此，那时生物界普遍倾向于认为蛋白质是遗传信息的载体。

　　肺炎双球菌实验的挑战

　　向遗传物质必然是蛋白质或核蛋白这样的一种假设提出挑战的一系列实验首先从美国卫生部的医生格里菲斯开始。1928年，他发表了一篇论文，描述了肺炎双球菌的转化实验。肺炎双球菌有两种类型，一种是“穿着光滑的荚膜外衣”的毒菌（S型）和一种“裸体无荚膜”（R型）粗糙的无毒菌。他把有荚病菌高温杀死后，与无荚的活病菌一起注入老鼠体内，结果他发现老鼠很快发病死亡，同时他从老鼠的血液中分离出了活的有荚病菌。他怀疑是否无荚菌从死的有荚菌中获得了什么物质，使无荚菌转化为有荚菌。3年后，格里菲斯决定用培养肺炎双球菌的方法来破解这个未决的悬案。结果发现，把死了的有荚菌与活的无荚菌同时放在试管中培养，无荚菌全部变成了有荚菌，使无荚菌长出荚膜的就是已死有荚菌壳中遗留的核酸（因为在加热中，荚中的核酸并没有被破坏）。于是，研究者提出，加热杀死的有荚菌培养物或其无细胞抽提物中，一定存在着某种导致细菌类型发生转化的物质，可是人们包括格里菲斯并没有认识到这其中已经包含了遗传物质的传递，只是为了便于研究，暂时叫做“转化因子”。不幸的是，1941年，一颗炸弹摧毁了他破旧的实验室，格里菲斯没能看到他的工作表现出的非凡意义就离开了人世。

　　格里菲斯发现转化作用，为以后认识到DNA是遗传物质奠定了基础。即使美国科学家艾弗里的工作也只是对格里菲斯的工作进行了改进和提高。

　　艾弗里为了研究这种转化因子的成分，同样采用了肺炎双球菌作为材料。他将S型菌粉碎后，提纯其体内的各种物质，获得了纯度很高的糖类、脂类、蛋白质和DNA。艾弗里将这些物质分别与R型菌进行混合培养，发现只有和DNA混合培养的R型菌才能转变为具有致病能力的细菌。而且DNA的纯度越高，这种转化过程愈加有效。如果DNA用DNA酶处理，使DNA分解，就没有转化现象发生。因此，DAN赋有特定的遗传特性，是遗传物质。

　　1944年，《实验医学杂志》发表了这一研究成果，同艾弗里一起署名的还有麦克劳德和麦卡蒂。他们的报告使人们感到非常意外，因为，转化因子意味着决定遗传性状的物质，由于“四核苷酸假说”的统治，人们仍无法接受DNA是遗传物质这个事实。他们认为艾弗里提取的转化因子纯度不高，正是其中的蛋白质“杂质”起了遗传作用，也有人认为即使转化因子确实是DNA，但也可能DNA只是对荚膜形成起着直接的化学效应，而不是充当遗传信息的载体。即使到1949年赫克里斯证实了和荚膜无关的细菌性状也能转化，用实验证明了DNA已提得很纯，其中蛋白质的污染已降到0.02%，这种纯的DNA仍可转化，且纯度越高转化效率也愈高，仍未能改变人们的观点。甚至到1950年，米尔斯基仍对艾弗里的转化因子试验结论持怀疑态度。他认为，“很可能就是DNA而不是其他的东西是对转化活性起作用的，但还没有得到证实。在活性因子的纯化过程中，越来越多的附着在DNA上的蛋白质被去掉了，……但很难消除这样的可能性，即可能还有微量的蛋白质附着在DNA上，虽然无法通过所采用的各种检验法把它们检验出来，……因此对DNA本身是否就是转化介质还存在一些疑问”。

噬菌体侵染过程示意图

　　噬菌体实验有力的一击

　　所幸的是，在艾弗里去世（1955年）前的1952年，奥地利出生的美国生物化学家查格夫推翻了统治了几十年的“四核苷酸假说”。同年，赫尔希和蔡森的噬菌体实验也使DNA是遗传物质的结论得到了进一步的证实。那时，生物化学家已明白DNA含磷而不含硫，蛋白质则正好相反。赫尔希和蔡斯用含有放射性硫或放射性磷的培养基分别培养感染噬菌体的细菌。两种培养基中的噬菌体都会合成蛋白质外壳和DNA内芯。但是前者的蛋白质外壳带有放射性，而后者却是DNA内芯带有放射性。让这两种在不同部位带有放射性的噬菌体分别去感染寄生细菌，并在细菌尚未裂解时，搅拌振荡液体培养基，以使DNA与蛋白质外壳分离出来。结果表明，用放射性硫培养的含噬菌体的细菌，并不具有放射性；而用放射性磷培养的细菌则带有放射性。这一结果确凿无疑地证明，进入寄主细胞内的是噬菌体的内芯DNA，而不是蛋白质外壳。因此，DNA才是生物的遗传物质，执行遗传任务的并不是蛋白质。他们的研究成果一经发表，就立刻被学术界所接受,赫尔希也被请上了1969年的诺贝尔奖。

　　随着对病毒研究的逐渐深入，科学家通过RNA病毒重建实验，证明在只有RNA，而不具有DNA的病毒中，RNA是遗传物质。至此，核酸作为生命之舟已毫无疑问，但据米歇尔发现核酸的时间已过去将百年。这百年期间，无数科学家为之投入了一生的奋斗，更有佼佼者为此获得了人类科学的最高荣誉——诺贝尔奖。米歇尔虽然生前受到了很多人的非议及攻击，也早已经不食人间烟火，长眠于地下，但我们相信，后人的努力以及核酸科学的发展是对他莫大的宽慰。