杨晗之
开博时间：2016-11-21 20:30:00《科学画报》编辑
绿色清洁的微生物“细胞工厂”
2013-11-28 16:44:44文/汪建峰 李诗渊 王 勇
一提到工厂，人们的眼前可能会浮现出高耸的烟囱，轰鸣的大型机器设备，抑或是排列整齐的生产流水线。人们很少会联想到需要借助显微镜才能看到的病毒、细菌、真菌等微生物。在人们的印象中，微生物往往是食品腐败和各种传染病的“罪魁祸首”，常令人恨之入骨。那么，微生物与“工厂”是怎么扯上关系的呢？微生物“细胞工厂”是怎么建立的，用来生产什么产品呢？“脏兮兮”的微生物又怎么能进行绿色清洁的生产呢？带着这一系列问题，让我们一起来揭开微生物“细胞工厂”的神秘面纱。
小小微生物本领大
我们需要重新认识一下微生物，正确地评价这些小生命。微生物种类繁多，有记载的就高达几十万种，而微生物的坏名声是受到群体中个别罪大恶极的“恐怖分子”拖累，比如令人色变的SARS病毒、禽流感病毒、金黄色葡萄球菌等。
大部分微生物为人类的健康和生产生活默默地贡献着，比如用于啤酒生产的酿酒酵母、用来制作酸奶的乳酸菌以及我们体内的各种肠道益生菌等。微生物个体虽小，但胃口极大，代谢非常旺盛，而且繁殖能力惊人。以大肠杆菌为例，它每天能吃掉相当于自身体重约2000倍的葡萄糖，能繁殖约72代。这“大胃王”“超生王”的本领赋予了微生物快速地消化形形色色“食物”的能力。
当然，不同的微生物“口味”也不相同，有些可能喜欢吃葡萄糖，有些偏偏喜欢吃垃圾。它们能消化包括从简单的葡萄糖和甘油，到纤维素和动植物废弃物，甚至石油、塑料和垃圾等所有东西。同时，某些微生物天生就能生产许多对人类非常有用的物质，包括各种有机酸（如饮料中的柠檬酸和酸奶中的乳酸）、乙醇（如酒）、氨基酸（如味精中的谷氨酸）、维生素和抗生素等。因此，每个微生物细胞就像一座“微型工厂”，具有“变废为宝”的神奇魔力。那么，是什么决定着微生物具有这样的本领呢？其实，和自然界的其他生物一样，微生物的这些本领都蕴藏在它们的基因信息中，一个或者多个相关基因的组合就决定着微生物具有某种特定的本领。
改造微生物的基因信息
近年来，随着石油资源的日渐枯竭和自身健康的需求，人类对能源（如汽油）、医药（如抗生素、抗癌药物、抗心血管病药物）、化工产品（如橡胶、塑料）、环境保护等与生产生活息息相关的领域提出了更高的要求。于是，生物工程师们提出了通过人工改写微生物的基因信息，让微生物按照工程师们设定的程序进行工作，使微生物拥有更强大的“变废为宝”的本领。这样，经改造的微生物细胞就像一座座不同的“微型工厂”，生产各种人类需要的产品。
那么,如何改造微生物的基因信息呢?这个问题需要打一个形象的比喻来解答。我们可以把一个细胞看成一台电脑:细胞内部负责不同物质合成或者分解的代谢途径,就好比电脑内部的主板、内存、硬盘等模块;而细胞的某个代谢途径往往由一串生化反应组成,每个生化反应相当于电脑的一个逻辑门。在生物体内,生化反应往往由某个相应基因编码的酶催化的,因此基因或者酶就组成相当于电脑主板中一个个具体的零部件(元件)。电脑组装是通过将模块化、标准化的零部件进行组装、集成来实现的。在生物工程师们的眼里,他们把基因当作电脑的零部件,而且它可以来自自然界中所有形形色色的微生物、植物、动物。通过将这些功能相关的基因元件在某个选定的微生物中进行装配后,就可以构建具有预期功能的改造微生物。
我们知道，电脑零部件之间的性能不匹配，往往会引起电脑故障或者性能低下。对于基因元件也是如此。某个或者多个基因元件之间，或者是我们从其他生物收集来的基因与我们要改造的微生物匹配性较差，也会使得构建的“细胞工厂”不工作或者效率低下。为了克服这些问题，生物工程师们的一个重要的任务就是不断地发现和收集新的或者性能更佳的基因元件，同时对已有的基因元件进行一些测试工作，对它们的一些特性参数进行整理归档，便于改造微生物的时候能够选用更好的。
“细胞工厂”造福人类
目前，微生物“细胞工厂”应用最成功的例子要数植物来源的珍稀药物的生产和利用生物质合成生物能源。我们知道，许多重要植物来源药物的生产都是直接从植物中提取。这样的生产方式受到有效成分在植物体内含量少、植物生长缓慢等因素严重制约，远远无法满足人类需求。而且，直接由植物体提取时需消耗大量的自然资源，这对环境也是一种巨大的破坏。以重要的抗癌药物紫杉醇为例，仅一剂药的量往往就需要消耗 2～4棵成年的红豆杉。
美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的基斯林教授等人,将植物黄花蒿中与合成青蒿素相关的多个基因导入到了酿酒酵母细胞中,使酵母细胞能够利用简单的葡萄糖合成青蒿酸。随后,工程师们进行了约10年的研究,就像电脑性能的不断升级一样,他们通过对生物元件性能的改造和元件相互兼容性的提升，不断地提高酵母“细胞工厂”的效率。利用成熟的微生物大规模发酵培养技术,这种酵母“细胞工厂”可以在几十吨,甚至几百吨的大型发酵罐中进行培养。经过数天的发酵后,青蒿酸的产量已经突破了25克/升。结合简单的化学半合成方法,可以简单地将青蒿酸转化为青蒿素。这样的生产速度大大超过了从天然植物中抽提的效率，避免森林资源的破坏,同时由廉价的葡萄糖生产的青蒿素比从植物中抽提便宜了很多。
利用类似的方法，国内外的生物工程师们还利用大肠杆菌和酵母菌构建了生产番茄红素、β-胡萝卜素、紫杉醇的前体化合物，人参皂苷等的一系列微生物“细胞工厂”。最近，我们实验室也成功地利用大肠杆菌生产出了原产于植物甜叶菊中的甜菊糖。它的甜度比蔗糖强200～300倍，热值仅为蔗糖的1/300，经常食用可以预防高血压、糖尿病等许多慢性疾病。这些成功的例子告诉我们，人类已经可以从这些微生物“细胞工厂”中高效廉价地获取广告中常提到的各种“植物精华”成分，这将为我们治疗疾病和保健做出巨大贡献。
除珍稀的药物成分外，随着石油资源的日益减少，生物工程师们正在构建一系列能够消化再生木质纤维素（如秸秆、树枝树叶等），生产各种生物能源（如乙醇、正丁醇）或是异戊二烯（橡胶）、聚乳酸（可降解塑料）等化工原料的微生物“细胞工厂”。除了这些需要消化生物质的微生物“细胞工厂”，生物工程师们又将目标转向了一种能够直接吸收太阳能和二氧化碳进行生长繁殖的微生物——蓝细菌。在蓝细菌中导入负责生产各种生物能源或药物相关的基因元件，可以构建更加绿色清洁的“细胞工厂”。目前，研究人员已经利用这些光合细菌成功地生产出了正丁醇、氢气、丙酮等产品。近来，中国科学院的研究人员成功地让蓝细菌利用光和二氧化碳生产出了蔗糖。
了解了这些，你是不是对这些不起眼的微生物肃然起敬啊！随着生物工程师们的不断努力，小小的微生物必将从根本上改变我们的生产生活，让我们的地球变得更加美好。
