猪，正在为人类器官短缺带来希望：为给人类续命，猪拼了 

　　想象一下，如果你是一名心脏病患者，支撑你生命的「发动机」即将熄火，换一颗他人的心脏，是唯一的选择。但是，医生很遗憾地告诉你，即便列入候选名单，你仍然需要3年时间才能等到一颗可供移植的心脏，你会是一种什么心情？

　　事实上，每年有几十万病患陷在这样一个无解的困境里。根据数据，在中国，能及时匹配到捐献器官的病患只有区区6%。放眼全球，这个数字也无法提得更高——毕竟，能捐献的器官数量是极其有限的。

　　为了能扩大捐献器官的「供给」，科学家们甚至想到了听起来有点扯的方案：把动物的器官移植给人体。对很多人来说，这样的想法闻所未闻甚至骇人听闻。事实上，这一可能性已经被探索了几十年，尽管其实现难度并不比登月更简单。

　　器官移植这个人类自古以来就一直在探索的想法，在上世纪60年代末和70年代初真正起飞，当时医学科技已经相当先进，可以使这种复杂的手术变得可行。突然间，一种新型手术能够为许多以前没有希望的患者提供解决方案。

　　然而，问题很快出现了：进行器官移植需要供体，而供体通常比需要移植的人要少得多。因此，在上世纪80年代和90年代，医生开始寻找可以消除或至少缓解对人类捐献者依赖的人体器官替代品。

　　同时有两个主要的研究方向：异种移植和机器的使用（比如替代心脏的机器被称为心室辅助装置）。其中，前一个方向一直只是一条实验路线，并没有真正的临床应用，而后一个方向已经实现快速发展并在今天被广泛应用。

　　1、作为移植器官的主角，供体猪也正在飞上风口。

　　这些看起来平平无奇的小猪，每头的研发成本在百万元左右，贵到下不去嘴。同样，研发养殖供体猪的公司，也开始受到更多关注，这似乎在推动猪作为人体器官的供体，向前一步。

　　其实，把动物的器官移植给人体这样的技术路线，即异种器官移植，是器官移植的鼻祖。

　　几百年前，人类最开始想到的器官供体就是动物，当时还没有器官捐献，也就没有人的器官可以用来移植。但是，由于动物器官移植到人体的效果不佳，这才想到人类捐献。经过多年摸索和实验，目前，捐赠人的器官作为器官移植的供体，已经成为效果最理想的器官移植手段。

　　然而，新的困难在于，可供使用的人体器官数量始终非常有限，供给短缺。异种器官「不得不」再次走入人们的视线。

　　但这次回归，异种器官移植已经经历了近一个世纪的探索。在该领域深耕 40 年的陈忠华教授把这个探索进程概括为「四次破冰之旅」，而这中间经历的「冰冻期」分别是37年、11年、30年。他表示，每次遇到瓶颈和失败，这一探索均被迫中止，直到下一次契机。

　　2、生命之匙的高仿锁，尸体可为活体移植开路吗？

　　异种移植可以称之为生命之匙的高仿锁，为解决供体器官短缺提供了一个有希望的解决方案。

　　仅在美国，就有超过10.5万人在等待器官移植，平均每天有17人等不到适配的移植器官死亡。中国目前登记在册的需要器官移植人数大概为30万，但每年只有约1.6万个器官能够被成功移植，所以，移植器官短缺让科学家产生了异种移植的大胆想法。

　　然而原装钥匙能否配上“高仿锁”，关键在于能否解决使用动物器官的移植排斥反应。因为免疫系统攻击移植器官，最终导致器官衰竭。

　　“在观察期内，两名受试者的移植心脏正常运作，没有出现排异反应。我们认为，超急性排异的问题已经通过供体猪基因编辑等技术得到解决。同时，我们实时捕捉了72小时内发生的一切，深入机体组织内部观察，获得信息是非常庞大的。”NYU Langone新闻稿显示。

　　非营利组织「器官共享联合网络」（United Network for Organ Sharing）专家克拉森（David Klassen）表示，以死者进行测试是重要的踏脚石，可协助研究者在活人试验前，微调不同步骤的操作。他建议这次纽约研究人员将测试时间从3天延长至1周左右。

　　也有学者认为，活人与尸体，两者有本质区别。脑死亡后，人体的循环系统虽能维持，但内分泌、器官等具体功能都会出现不同变化。此时得出的研究结果，未必适用于正常的人体。

　　并且有些病毒是内源性的嵌在猪基因里，在尸体中，很多酶等相关因子被抑制，而在活人体内可能受到激活而表达。

　　几个月前，纽约大学团队和阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员，也曾分别在死者身上测试猪肾移植。纽约大学朗格尼医学中心肾移植外科医生蒙哥马利表示，在死者身上测试对生命不构成威胁，有助于学习及找出最佳方案。

　　美国FDA正考虑是否批准少数需要移植的病人自愿接受猪器官研究，纽约大学朗格尼医学中心是3家试验中心之一，预定下月与FDA讨论试验条件。

　　3、异种移植的发展与希望

　　根据异种器官移植的发展简史，我们可以了解到：

　　早在1902-1923年，将源自猪、羊、猴子器官进行人体异种移植尝试，全部以失败告终；

　　1963年，用狒狒来源肾移植帮助患者存活19-98天不等；黑猩猩来源肾移植帮助一位患者存活9个月，但是同时开展的其他12位患者并没有这么幸运，但是这个尝试鼓励了内脏移植；

　　1964年，首例哺乳动物来源心脏移植后，患者仅存活2小时；

　　1983年，一名新生儿接受狒狒来源心脏移植后存活20天；

　　1995年，一名HIV患者接受了狒狒骨髓移植，但是2周后死亡；

　　1996年，猪源细胞移植用于治疗糖尿病；

　　1997年，由于伦理问题和动物保护协会抗议，全球禁止任何机构开展异种器官移植；

　　2000-2011年，全球部分地区颁布条例允许开展异种器官移植研究。

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　　但目前还未有异种器官移植技术获得许可投入适用，要想实现异种器官移植，需要解决几个基本问题。首先是免疫排斥问题，人和人之间的器官移植尚且会发生免疫排斥，更别提跨物种了，强烈的免疫排斥使人更快死亡。其次人源化过程也是一个难点，否则可能会出现异种移植后，器官本身出现问题，或者移植上去只是一块肉。

　　而为什么猪可以成为移植供体呢？作为进化树上的“近亲”，猪为人类贡献了很多器官和组织的移植来源——从最早的猪心脏瓣膜，到后面的猪皮移植治疗烧伤、猪骨移植治疗骨缺损、猪角膜移植治疗失明，都是已经进入临床应用的技术。

　　这些“贡献”的东西，大多数结构比较简单，起物理结构的替代，本身的功能细胞基本不参与人体的重要代谢，或者引发各种排斥反应的细胞表面糖链蛋白比较容易洗脱。但是内脏系统太复杂了，因此在这方面移植的进展很小。

　　4、除了异种器官移植，器官移植也还有其他思路：

　　干细胞技术：很有希望的技术，但是目前还无法将干细胞培养成器官。

　　3D打印技术：目前需要解决的是如何让一个器官最大程度具备生物学活性。尽管目前已经实现了可以让肺具有一定的自主能力，或者让心脏能跳动，但是距离器官移植还非常遥远。

　　器官克隆：其实克隆是最理想的办法，很多人希望用自己的细胞培养出器官，但目前我们不具备单独克隆某个器官的能力。一种策略就是让克隆到胚胎阶段发育到成型，然后取器官，然而，这是违背伦理道德的。

　　如此看来异种器官还算是一个现实可行的策略，其本身是来源于动物的活器官，且可以临床实现移植并存活。

　　现代医学进步迅猛，但是未来异种移植还有多久才能用在临床，我们还需在这条路上摸索很久。有人戏称都等到匹配的器官了，异种移植技术都不会到来。猪心移植最新进展给我们带来了新的期望，我们也期待会有更多的案例，为我们破解异种器官移植助攻。其次也需要麻醉、重症医学、检验、影像、输血、护理等学科在内的辅助技术不断完善。

　　5、供体猪，向风口起飞

　　理论上，一旦确定好猪的基因配型，就可以像工业产品的生产一样工厂化、标准化「生产」器官。这就意味着患者可以随时做移植，按需治疗，不受时机、数量和质量的限制。

　　基于这样的前景，一些公司开始产业化培育这种供体猪，从基因编辑、到克隆培育、再到种系繁育，逐渐建立了供体猪的一站式培育平台。

　　早在2004年，德国团队就投入了大量经费进行未来20年的产业布局，培育基因改造猪及异种胰岛、心脏和肾脏。

　　在美国，供体猪的探索更为活跃，涌现出不少产学合作研发的案例。

　　这次为Bannet David提供猪心脏的正是业内引领者Revivicor公司。Revivicor的前身PPL Therapeutics曾在1996年成功做出世界上第一例克隆羊——多莉，技术积累深厚。值得注意的是，2011年，Revivicor被美国生物制药巨头United Therapeutics收购。

　　就异种移植领域的探索而言，2001年，Revivicor 成功培育出 alpha-gal 基因敲除猪。2020年，这种猪获得了FDA的批准，可以被用作人类治疗的备选方案。

　　另一家创立于 2015年的eGenesis 公司则在基因编辑方向上突破了异种移植方案。其创始人George Church教授和杨璐菡博士来自哈佛大学，团队希望通过CRISPR基因编辑工具，来制造安全并且与人类相容的猪器官。2019 年，eGenesis公司C轮融资1.25亿美元，并计划在2022年底申报临床实验。

　　此外，这个产业里也有一些中国公司的身影。其中，业内有口皆碑的公司湖南赛诺已经在这个领域深耕了20年；他们的终极目标是，通过猪胰岛的异种移植，纾解糖尿病病人的生命困境。

　　显然，这个赛道的创业者都需要长期深耕，身处其中的创业者需要强大的信念才能坚持下去。毕竟，对于供体猪这条技术路线，还看不到一个确定可期的未来。

　　而这样的信念往往来源于特殊的感同身受。一方面，一头扎进这个赛道的创业者看到了供体猪的技术前景——疏解无数生命困境；另一方面，很多人押注这个赛道是因为无法拒绝的理由：曾经是病人，或者家里有这样的病人。

　　前文提到的提出亚临床模型的Robert Montgometry教授就曾是心脏病患者。4年前，他接受了心脏移植手术，这促使他思考异种移植方案。近年来，他致力于推动异种器官移植：从提出亚临床模型、打破不能上临床的悖论，到最终实践亚临床模型（前文提到的两例猪肾脏移植在脑死亡病人体内的手术是由Montgometry团队主导的），他还在继续推动供体猪进入临床。

　　的确，除了像这样的理由，很难想象数十年烧钱，只为换一个生命的可能性。毕竟，异种移植整体的技术路线还处于早期、不确定性较大、回血周期较长。尤其在过去的十年，高投入、长周期、高不确定性，是投资人不愿意碰的项目。

　　好在，这一困境似乎松动了。

　　近一年来猪器官上人的临床实验让更多人看到了供体猪的前景，更多的人开始了解到解决器官短缺的这一技术路线，相关领域的产学研展开了更多合作。这让参与其中的创业者保持总体乐观。毕竟，很多领域的创新突破，都是受到了极端案例的推动。

　　同时，硬科技概念下，很多投资人开始把目光投向生物医药赛道，异种移植也因此有了更多被看见的可能。

　　当然，这个赛道还需要更多经验积累，但更多人参与进来让这件事有了更大的赢面。

　　正如穿越了异种移植3个周期的现代移植之父Thomas Starzl的生前愿景：历史告诉我们，昨天认为不可思议、今天勉强可以实现的，往往明天就会成为常规操作。

　　来源：参考消息，医圣ISEIHEALTH，金融界，极客公园