APOE4增加了罹患阿尔茨海默症的风险，而APOE3则是该基因更为常见的形式。
携带变异基因APOE4的人具有更高的罹患迟发性阿尔茨海默病的风险：在阿尔茨海默症患者中发现APOE4的几率比普通人群高三倍。这种APOE基因通常活跃于脂肪分子（例如胆固醇）的代谢和转运中，然而，关于它为何会给阿尔茨海默症带来更高风险，人们知之甚少。
为解决这个问题，麻省理工学院的神经科学家对APOE4基因和形式更常见的APOE3基因进行了全面研究。研究人员研究了一种从人类的干细胞培养而来的脑细胞，发现APOE4促进了β淀粉样蛋白的聚集，导致阿尔茨海默症患者的大脑中出现特征性的斑块。
“APOE4影响了我们研究的每一种细胞类型，它促进了阿尔茨海默症的发展，尤其是淀粉样蛋白的聚集。”麻省理工皮考尔学习与记忆研究所所长、该研究的高级作者Li-Huei Tsai说。
研究人员还发现，通过编辑基因将脑细胞中的APOE4转变为APOE3变体，他们就可以消除阿尔茨海默症的病征。
皮考尔研究所的研究员Yuan-Ta Lin和前博士后Jinsoo Seo是这篇论文的主要作者，该论文于5月31日在Neuron线上版上公布。
一个小胶质细胞样的细胞，它是从表达APOE4蛋白的人的细胞中生长出来的。
淀粉样蛋白聚集
APOE，也被称为载脂蛋白E，有三种变体，分别是2，3，和4。APOE在细胞环境中与胆固醇和脂质结合，使细胞吸收脂质。在大脑中，星形胶质细胞产生的脂质在APOE的帮助下分泌并被神经元摄取。
在普通人群中，大约8%的人携带APOE2，78%携带APOE3，14%携带APOE4。然而，在占了所有病例95%的迟发型非家族性阿尔茨海默症患者中，只有4%携带APOE2，携带APOE3的比例下降到60%。而APOE4显著增加：有37%的迟发型阿尔茨海默症患者携带了这种基因。
“对迟发型、散发性的阿尔茨海默症而言，APOE4是迄今为止最重要的风险基因。”Tsai说，“尽管如此，现在并没有关于它的大量研究。我们依然不清楚为什么APOE4会增加疾病风险。”
先前的研究表明，携带APOE4基因的人有更高水平的淀粉样蛋白，但是人们依然不清楚其形成原因。
MIT团队在这项研究中用人类诱导性多能干细胞回答了这个问题，这种干细胞源自于皮肤或者其他细胞类型。他们刺激这些干细胞，使其分化成三种不同种类的脑细胞：神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞。
通过使用基因编辑系统CRISPER/Cas9，研究人员将源自健康被试的干细胞中的APOE3转化为了APOE4。由于APOE以外的其它基因信息都相同，这两种细胞表现出来的任何差异都可以归因于该基因。
在神经元中，研究人员发现，在表达APOE3和表达APOE4的细胞之间存在数百种基因的表达差异。在APOE4细胞中，约有250个基因的表达下降，190个基因的表达上升。在星形胶质细胞中，这个数字更高，而且在小胶质细胞中它们是最高的：在APOE4小胶质细胞中，超过1100个基因活性降低，同时有300个变得更活跃。
这些遗传变化同时转化为了细胞行为的差异。携带APOE4的神经元形成了更多突触，并且分泌了更多淀粉样蛋白。
研究人员发现在APOE4星形胶质细胞中，胆固醇的代谢高度失调。这些细胞产生的胆固醇比APOE3星形胶质细胞多了两倍，并且它们从其周围去除淀粉样蛋白的能力也显著受损。
小胶质细胞也受到了类似的影响。这些细胞的正常功能是帮助清除外来物质，包括淀粉样蛋白和细菌等病原体。当携带APOE4基因时，它们执行这项任务的速度更慢了。
研究人员还发现，通过使用CRISPR/Cas9将来自迟发型阿尔茨海默症患者的诱导干细胞的脑细胞中的APOE4基因转化为APOE3，他们可以扭转大多数的病理效应。
扰乱细胞行为
在另一个实验中，研究人员从携带早发型阿尔茨海默症的基因的细胞中创造了三维的“类器官”，或称微型大脑。这些类器官带有高水平的淀粉样蛋白聚集体，但是当它们暴露于APOE3小胶质细胞周围时，大部分的聚集体都被清除了。相反，APOE4小胶质细胞没有有效地清除聚集体。
Tsai相信APOE4可能通过扰乱脑细胞内的特定信号通路，导致了研究中所观察到的细胞行为改变。
“从这个基因表达谱中，我们可以将范围缩小到因APOE4而失调的某些信号通路，”她说，“我认为这一定可以揭示治疗干预的潜在标靶。”
在这个3D“类器官”大脑中，标记为红色的小胶质细胞无法正确清除脑组织中的淀粉样蛋白（绿色）。
研究结果还表明，如果基因编辑技术可以在人类中发挥作用（很多生物技术公司都在致力实现），那么它可为携带APOE4的阿尔茨海默症患者提供一种治疗方法。
“如果你能将基因从E4转换成E3，很多阿尔茨海默症的相关特征都可能消失。”Tsai说。
加利福尼亚大学旧金山分校的神经学教授Li Gan说，尤其因为这之前的大多数研究都是在老鼠身上完成的，所以这些发现让科学家对APOE在阿尔茨海默症中的作用的认识显著增加。
“不能夸大APOE的重要性，”没有参与这项研究的Gan说。“这个研究非常令人兴奋，因为APOE4是阿尔茨海默症最主要的风险因子，而且这是第一项在人类细胞中系统地比较E3和E4的研究。”
该研究由韩国国家基金会，美国国立卫生研究院，Glenn医学研究基金会，Robert A.和Renee E. Belfer家族基金会和阿尔茨海默症治疗基金会资助。
翻译：童宁聪
审校：王泽宇
