图：Glasshouse Images Getty Images
药物能改变体内的化学环境，使其更适宜入侵微生物的生存
供抗生素能挽救生命，但它们并不是万无一失的。基因突变是细菌具备抗生素耐药性的标志性改变，但即便当微生物还没有具备这些用来躲避药物攻击的基因突变，药物有时也不能清除感染。对于这一困惑，一项新的研究给出了惊人的答案：在感染部位，抗生素改变了人体产生的天然化学混合物，结果保护了诱发感染的细菌。同时，它们还削弱了宿主免疫细胞打击这些外来入侵者的能力。
这些发现被刊登在周四的《细胞：宿主与微生物》杂志上，该论文的主要作者——麻省理工学院生物工程师James Collins认为：“这将有助于科学家们开发出更有效的治疗手段。”他表示，按照这个思路，抗生素可以和其他一些物质混合给药，这些物质要么可以消除改变，要么反其道而行之，能使药物变得更加有效。
Collins和他在麻省理工学院布罗德学院、哈佛大学和加州大学圣迭戈分校的同事们，用大肠杆菌感染小鼠，并对其中一些给予了抗生素。随后，科学家从小鼠中提取组织样本并分析了小鼠体内被称为“代谢产物”的特定化学物质，细菌利用这些物质生长和繁殖。喂服了抗生素的小鼠受感染部位的某些代谢产物水平高于未经药物处理的小鼠，同时也高于科学家们在健康小鼠中观测到的水平。
为了认清代谢产物能否改变抗生素的效能，Collins和他的同事们把这些化学物质分离出来并加入含有大肠杆菌生长的培养板上。他们发现，当这些代谢产物存在时，需要加入更高浓度的药物才能杀死细菌。也就是说，这些在接受抗生素治疗的感染小鼠体内炮制出的代谢产物降低了细菌对药物的敏感性。
诱发这些化学变化的不是细菌，而是动物自身的细胞。研究者们在用抗生素处理所谓体内没有细菌的“无菌”小鼠后得出了这一结论。“这实在是让人瞠目结舌”，加拿大安大略麦克马斯特大学（McMaster University）微生物化学生物学研究主任Eric Brown说，他本人并未参与这项研究。“抗生素被认为是指向细菌的‘神奇子弹’，而不是攻击遭受感染的人们。诚然，这项研究显示宿主这边的戏码比我们想象得要多得多。”
在受感染者体内，尚不清楚这些化学变化能在多大程度上减弱抗生素的效能。论文的共同作者、麻省理工学院的博士后工程师Jason Yang表示：“我们怀疑这种效应的强弱实际上取决于感染和所用抗生素的类型”。他表示：某些药物对于局部的化学变化非常敏感，比如链霉素，而这种效应能显著削弱药物的疗效，但这仍需要更多研究的支持。
Collins也不确定化学物质是如何导致这些效应的。但他注意到某些化合物能减慢细菌的一些代谢过程，使得抗生素变得不那么致命。许多抗生素在加快细菌代谢的同时，也能使得代谢过程变得不稳定，进而导致有助于杀灭细菌的毒性分子在细菌体内蓄积。一旦这一过程受到影响，细菌则会更容易存活。
Yang认为宿主细胞不可能在自身的定向反应中制造出这些代谢产物。他说：“我们不认为这是一个预设的生物化学反应，这也不是它的产物。”相反，这
很可能是“在细菌存在的条件下，抗生素的非特异性副反应导致了其他一些我们尚不清楚的生理变化”。而这些代谢产物可能是作为副产品被释放出来的。
抗生素似乎也参与了宿主免疫细胞的抗感染活动。在杀伤细菌的过程中，氧气必不可少，而当Collins和他的团队向小鼠一种名叫巨噬细胞的免疫细胞加入抗生素时，这些细胞的耗氧量会降低。随后，他们把用抗生素处理过的巨噬细胞暴露在大肠杆菌中。他们发现，与未经抗生素处理的细胞相比，接受药物处理的巨噬细胞吞噬和破坏的细菌数量均有减少。
Yang强调这些发现并不意味着抗生素是无效的。“抗生素的作用很棒，非常棒”，他说。“对绝大多数感染而言，我们在局部应用抗生素就能清除感染。”但是这些发现确实提醒我们，感染的场景是复杂的，而抗生素常常以意想不到的方式影响着细菌和更多其他更多的因素。“（抗生素的作用）是复杂的——这是我们非常希望阐明的概念之一，而这些复杂的部分非常重要。”
关于作者
Melinda Wenner Moyer
梅琳达·温纳·莫耶
作为一名资深撰稿人和作家，梅琳达·温纳·莫耶凭借发表在《环球科学》的文章《威胁逼近：工业化农场中超级细菌带》于2016年12月获得了健康医疗媒体卓越奖。
