cMyc+ GC B细胞亚群的流式细胞阳性框选和辨别。图片来源：《美国国家科学院院刊》(2021). DOI: 10.1073/pnas.2016425118
在生物学中，没有什么故事比B细胞及抗体产生的复杂过程更耐人寻味了。这是一个关于数学的故事，一段遗传学的佳话，一部揭开千军万马的小尺寸抗体军团如何控制各种各样致病物质的史诗。
B细胞和抗体的产生曾是生物学家和医生的未解之谜。但在全球疫情已夺走了两百多万人生命的紧要关头，对抗体及免疫反应的担忧成为了每天电视新闻报道的主题之一。
抗体的产生是关于健康和生存的最重要担忧之一，比如从新冠肺炎中康复的几率以及疫苗防止新冠病毒感染的效力。人在一生中能够产生10万亿种不同的抗体分子，这个数字如此令人难以置信，以至于引申出有没有可能的问题。
抗体是蛋白质，也就意味着它们的产生是由基因编码的。然而10万亿的数量似乎代表了一个数学难题。由3万个基因组成的人类基因组为何能产生10万亿种抗体呢？人可以制造出比基因组中的基因种类还多的抗体貌似是不可能的，为积累大量的抗体，必然存在着一种更大的量级指令。
后来人们发现，进化产生了解决这种不协调关系的机制。人类可以通过在转录前将分开的基因片段组合到一起，形成貌似无穷无尽的抗体供给。这种过程叫做体细胞高频突变（somatic hypermutation），它让B细胞可以利用基因突变产生抗体。这个绝妙的过程可使B细胞制造能与入侵机体的新冠病毒、其他病毒或菌种紧密结合的抗体。
这些超凡的生物学事件，即定制抗体和让B细胞形成对侵略者的记忆，发生在淋巴结的生发中心，它本身“在区域上”可划分为暗区和亮区。生发中心是B细胞激活和增殖的地方，也是B细胞制造的各种免疫球蛋白，即抗体，转换为不同类型免疫球蛋白（IgA, IgD, IgE, IgG 和IgM）的地方。在生发中心里，免疫球蛋白也提高了自身对抗原、入侵者片段的吸引力，后者会被抗体识别为危险并设法破坏。
在伦敦进行的一项研究开辟了生发中心活动领域的新见解——关于B细胞如何被激活以及免疫球蛋白如何达到其深度和广度。B细胞不会杂乱无章地进入淋巴结的亮区和暗区。它们在这些关键区域的进出由很多因素决定，每种因素都是为了制造出特定类型的B细胞和大量高度特异的抗体。
B细胞可以是负责分泌大量抗体的浆细胞，或是在首次感染后形成于生发中心内的记忆B细胞。记忆B细胞可以存活数十年，它们主要负责“记住”致病原，即抗原。
拥有感染某种病原体的既往史，能让机体在下一次遭遇相同抗原时迅速反应。生发中心里还有其他B细胞，其中一些正处在发育的中期。
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这个来自伦敦弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）免疫和癌症实验室的团队正在研究淋巴结生发中心内的一个叫做亲和力成熟（affinity maturation）的过程。
亲和力成熟是抗体对抗原发展出强亲和性的过程。抗原可以是病毒或细菌的片段，它们会被树突状细胞带到生发中心。树突状细胞不仅拉响了危险的警报，也呈递了证据。T细胞也位于生发中心内，而且在整个免疫反应中起着关键的作用，甚至能帮助B细胞成熟。因此生发中心就如同活动的蜂巢一样。
Rinako Nakagawa博士和克里克研究所团队写道：“亲和力成熟取决于生发中心在亮区内筛选阳性B细胞的效率，树突状细胞也在此处汇集入侵者的抗原。”他们对生发中心活动的大规模分析发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。
Nakagawa和克里克研究所团队报告：“生发中心选择的阳性B细胞在亮区和暗区间反复循环，最终分化为浆母细胞和记忆B细胞。”
该团队强调：“亮区B细胞在生发中心被以一种依赖cMyc的方式选择，随后才迁往暗区。”这就意味着cMyc控制着生发中心的活动。
原癌基因cMyc也执行细胞周期调控的功能。它是一种多功能转录因子，驱动着细胞快速分裂所必需的各种活动。它也能抑制各种具有抗增殖作用的基因表达。由于cMyc能引发细胞凋亡，它的表达受到了严密的调控。
正如Nakagawa和同事所发现，cMyc也高度参与了生发中心的机制，对体内淋巴结中心的形成和维持起着一定作用。cMyc是一种重达62kD的蛋白质，由439个氨基酸组成，属于螺旋环螺旋家族的拉链转录因子。
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Nakagawa和同事们写道：“这项研究重新定义了生发中心B细胞的阳性选择，它是一种确保生发中心能维持广泛亲和力的动态过程。我们发现了发生在亮区的亲和力依赖型细胞分裂，因此该过程并不局限于暗区。”
克里克研究所的研究不仅重新定义了亮区和暗区的机制，他们的成果也向前回溯了几十年，诠释了B细胞和抗体如何成熟为免疫防御的关键力量。
人产生数万亿抗体的能力背后是自然界最神奇的故事之一，也体现了哺乳动物免疫系统为何是已知的宇宙中最复杂的检测应对网络之一。
人类免疫系统和其他动物进化出的遗传机制确实能使自身产生不等的大量抗体。通过在转录前结合分散的基因片段，大量的抗体就能被制造出来。并非所有的动物都使用着相同的策略，但最终都产生了抵御疾病的免疫球蛋白分子军团，在身体中与入侵者对抗。
撰文：Delthia Ricks
翻译：卢大山
审校：巢栩嘉
引进来源：medicalxpress
本文来自：中国数字科技馆
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