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《科学画报》

开博时间:2016-07-01 14:43:00

由中国科学社于1933年8月创刊,距今已有80年的历史。《科学画报》在80年的办刊历程中,形成了通俗生动、图文并茂地介绍最新科技知识,形式多样地普及科学技术的特点,对提高广大群众的科学水平,启发青年爱好科学、投身科学事业起了很大的作用,当今的不少著名学者、教授、科学家,青少年时代都曾受到它的熏陶和启发。

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血液中的蛛丝马迹

2019-07-03 23:28:00

  ctDNA与癌症的奥妙关系

  癌症通常在已扩散或多基因突变产生多种类型癌细胞(癌症异质性)时才被发现,最可怕之处在于它的演变和耐药性,导致即使最好的治疗手段也丧失疗效。

  我们能否找到一种方法,可及时检测到肿瘤是否恶性转化,从而制定出最佳治疗方案,或者治疗后能及时发现肿瘤是否无征兆复发。答案是肯定的。通过对血液中的蛛丝马迹——癌细胞释放到血液中的少量DNA,进行检测,有望成为癌症早期发现的方法。

  所有细胞(包括癌细胞)死亡时都会将所含DNA释放到血液。癌症患者较正常人含有更多这种DNA。癌症早期,这些源自于癌细胞的循环肿瘤DNA(ctDNA)含量极低,但随着肿瘤生长,DNA数量也随之增加。

  研究人员很早就知道检测这些循环的游离DNA在技术上可行,但早期测序技术还无法达到。目前供职于香港中文大学的卢煜明,在20世纪90年代末,无意中解决了这一检测技术难题。卢煜明当时主要兴趣在于开发胎儿无创产前诊断技术,最终发现一种检测母体血液中胎儿DNA的方法,并在十年内设计出唐氏综合征血液测试技术。随后,卢煜明开始考虑能否将血液DNA检测技术应用于癌症。

  最大困难在于,血液肿瘤DNA数量远远少于血液胎儿DNA数量。然而,随着测序技术提升,目前已具备捕捉这种“罕见”DNA,并解读隐藏其中的癌症信息的能力。最简单的策略,是从肿瘤活检样本DNA中筛查已知遗传突变。

  美国约翰·霍普金斯大学的沃格斯坦实验室,一直致力于癌症早期发现和可实时检测的血液测试技术开发。基于上述事实,2007年,沃格斯坦小组开发出监测18位大肠癌患者状况的血液DNA检测法。这一技术的理论基础是:血液中微量单链DNA可与具有互补序列单链DNA形成双链,然后借助聚合酶链式反应在体外实现DNA数量的扩增。随后加入携带与肿瘤突变DNA互补的DNA片段的微小磁珠,从而使突变DNA快速聚集到磁珠表面,通过收集磁珠而收获大量肿瘤突变DNA,完成富集目标。

  患者即使切除了肿瘤组织,仍需要继续进行血液测试。手术后,大部分癌症患者血液中仍可检测出ctDNA,尽管数量大大减少,最终,这些患者会肿瘤复发;少量术后患者的血液中未检测到ctDNA,其肿瘤不再复发。这个结果清晰说明,液体活检可看作一种有用的肿瘤检测工具。

  2014年,沃格斯坦小组对多种类型的癌症(包括晚期胰腺癌、卵巢癌、结肠癌和乳腺癌等)患者共640名进行了血液检测,结果发现,几乎所有类型的癌症均可释放DNA到血液。

  技术应用,初见成效

  ctDNA血检技术还可用于癌症药物疗效的评判。例如,2015年,欧洲药品管理局批准了一种血液ctDNA检测,主要评价小分子抑制剂易瑞沙(吉非替尼)疗效,而易瑞沙是一种作用于非小细胞肺癌患者存在特定位点突变的表皮生长因子受体的靶向药。因此这一事件被沃格斯坦看做“液体活检的一个完美应用”。

  借助ctDNA血检技术还可洞悉癌症抗药性产生过程。癌症治疗的一个残酷现实在于药物越好,越容易产生抗药性。美国波士顿麻省总医院癌症中心主任丹尼尔·哈伯认为,一些高效性的肿瘤靶向药为癌症生物学带来巨大改观,这是开展癌症血液检测的最大原因。

  英国伦敦癌症研究所的德利拉·坦德费尔特,每月都要收集晚期前列腺癌患者的血样,目的在于检测一种可反映前列腺癌治疗药阿比特龙疗效的已知基因遗传变化。结果,比标准临床评价方法(如CT扫描等)提前4个月成功发现阿比特龙耐药性。坦德费尔特评价,这一发现可提前终止已无治疗价值的阿比特龙,从而尽早换用其他疗法。

  任重而道远

  液体活检的初步应用就已取得显著成绩,但是,这仅仅是在一些相对容易的应用领域。在沃格斯坦看来,癌症生物学的更大兴趣在于,开发一种可实现无症状人群的检测方法。考虑到即使发达国家,也有近一半癌症病人在发现时已是晚期,因此,若血液检测实现了癌症早期发现,将有望挽救数百万人的生命。

  问题是,我们究竟能从血液中发现哪些信息?如果是已确诊的癌症患者和癌症类型,那么从血液中检测这种癌症有限的特征性突变就相对容易。然而,如果是“健康”人,则需要鉴定出几乎所有已知的突变。更严峻的现实是,癌症早期血液中ctDNA数量极为罕见。哈伯认为,血液检测的问题在于相对于大量正常成分,真正来自癌症的成分少之又少。

  2012年,沃格斯坦小组对10例晚期乳腺癌结肠癌患者和10位健康人员的血液DNA进行测序以寻找DNA结构变异。所有癌症患者的血样中,均检测到DNA异常,而健康人员的血样中,这些异常均不存在。但是,目前尚不确定这一技术能否应用于癌症早期肿瘤DNA数量极少时的检测。此外,也无法确定是否也能发现所有DNA变化,以及是否从中区分出良性还是恶性变化。

  问题还不仅仅是这些。即使一种足够敏感和广谱的早期癌症筛查方法,都不可避免产生大量假阳性结果,除非进一步借助某种成像技术来验证真伪。

  ctDNA,并非唯一选择

  值得欣慰的是,血液并非只含有ctDNA唯一癌症释放物,还含有循环肿瘤细胞(CTC)。然而,相对ctDNA而言,循环肿瘤细胞检测难度更高,一方面细胞数量少,每10亿个血细胞才含有1个CTC;另一方面释放晚,一般在癌症晚期才进入血液。两种策略可完成循环肿瘤细胞捕获,利用它们比白细胞大的特性进行分离;或利用携带特异性识别CTC表面标志物抗体的磁珠进行分选。

  血小板,也可供癌症血液检测。正常情况下,血小板通过形成血块而促进伤口愈合。血液中的血小板可从它们接触的组织包括癌细胞处富集大量RNA,通过对这些RNA测序,就可获知癌症发生的早期信息,远早于CTC的检测时限。最近,荷兰阿姆斯特丹自由大学医学中心的托马斯·武丁格尔和同事,利用血小板RNA信息区分出癌症患者和健康人,精准度达到96%。他们还进一步确定了71%患者的原发灶位置。

  此外,外泌体也可应用于血液检测。外泌体是一种含有DNA、RNA和蛋白质的微小分泌泡。2015年,休斯敦德克萨斯大学MD癌症中心研究人员通过分析外泌体携带的特定蛋白质而区分出胰腺癌患者和健康人。

  因此,尽管ctDNA目前仍是强有力的候选材料,但是并非液体活检唯一选择。异常DNA解读方式仍在全面改善中。例如,卢煜明团队开发一种新技术,重点在于分析ctDNA的甲基化状态(这一状态与基因表达水平相关),追溯出ctDNA组织来源。

  依然有未来

  凯西的血样被送到了卢煜明团队,当时他们正在测试新方法的效率。借助这种方法,将凯西异常DNA来源追溯到免疫细胞。卢煜明推荐立即开始化疗,考虑到处于妊娠初期,因此建议患者终止妊娠并接受化疗是最佳选择。最近,卢煜明团队还发现,肿瘤来源的DNA在长度上与健康细胞DNA不同,它们或长或短,因此仅通过比较不同来源血液DNA长度,就有效区分出非常早期的肝癌患者。

  随着血液检测方法敏感性的提高,将来有望实现真正意义上癌症的鉴别。沃格斯坦指出,癌症从最初突变到最终完全转移平均需要20~30年,在这个巨大的窗口期,都可采取有效干预措施,然而目前,我们尚未充分利用。即使患者无法在癌症的最早阶段发现,血液活检仍可为他们提供有价值的开端。

本文来自《科学画报》

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