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《科学通报》

开博时间:2019-09-06 16:50:00

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揭秘“垃圾”DNA

2020-11-23 13:56:00

  生命的孕育、生长、繁衍和死亡等一切生命现象是不以人的意志为转移的,它们皆由基因控制。早在1860年,遗传学家孟德尔通过豌豆实验提出了遗传定律。1953年,詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克发现并提出了DNA双螺旋的结构模型,标志着分子生物学时代的开启。随后,“中心法则”的建立使人们认识了遗传信息是如何在生物体内部以及世代间的传递。

  垃圾”DNA的起因

  科学家逐渐发现基因组的大小与编码蛋白质的DNA有着巨大数量上的反差,因此1972年,日本遗传学家大野乾提出了“垃圾”DNA(“junk”DNA)概念,用来描述基因组中不能够编码蛋白质的DNA序列。21世纪初期,完成的人类基因组“天书”解读发现人类编码蛋白的基因总数不超过25000,这些DNA只占基因组的1%~1.5%,再除去3%左右的调控元件DNA,剩余的95%以上的DNA序列是没有任何功能的“垃圾”DNA。显然,基因组就像在一大片“垃圾”DNA组成的荒漠里,零星地点缀着编码基因DNA。那么是真的利用如此之少的基因构成如此复杂的生命个体?基因组中“垃圾”DNA 片段真的没有用吗?这极其像我们认知的宇宙只占了宇宙的极少一部分,而大部分是由无法探测和研究的物质组成,即被称为“暗物质”。因此未知功能的“垃圾”DNA 也被戏称为基因组中的“暗物质”。

DNA

  垃圾”DNA的解读

  得益于测序技术的进步,第二代测序技术极大地提高了测序通量,可以一次性完成从数十万到数百万的DNA分子测序,使得对一个物种的基因组和转录组深度测序变得方便易行,为“垃圾”DNA的解读提供了技术的支撑。科学家于2003年启动的ENCODE(The Encyclopedia of DNA Elements)计划和2006年启动的癌症基因组计划(The Cancer Genome Atlas,TCGA)为这些非编码DNA片段的研究提供了极大的帮助。

  众所周知,从统计学意义上来说,人与人之间的蛋白质编码基因有99%的相似性,但是,个体的“垃圾”DNA却有着显著的差异,这能够较好地解释为何基因组编码部分大体上相似,每个人却都存在不同。也就是说,是“垃圾”DNA让每个人都变得独一无二。很多过去被认为无功能的DNA,实际上有可能转录为RNA,或者作为转录因子结合位点,或者是DNA 化学修饰的靶点等,以多种形式对真正基因的表达起到了关键的调节作用。这些研究彻底颠覆了传统的以蛋白质编码基因为中心的基因组学观念,并将人类带入了一个全新的基因组时代。首先,不少疾病的全基因组关联研究(genome wide association study, GWAS)鉴定出许多DNA 单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)和这些疾病有一定的关联性,但这些SNPs将近90%位于传统上所谓的“垃圾”DNA区域里。另外,有科学家将人和小鼠(Mus musculus)的基因组序列进行比对,发现在非编码DNA 中,有5%的序列是高度保守的。选取其中的一部分序列在大尺度上进行同源分析,发现这部分序列中超过25%的部分存在于10种以上哺乳动物的DNA 序列中,保守性甚至比同源的编码蛋白质基因要强。这就意味着这些序列经历了几亿年演变而基本没有发生差异变化。这种保守性说明它们对于物种来说有着非常重要的作用。更为重要的是,这些研究证实人类基因组75%都具有转录活性,且转录后产物有一定的生物学功能。把这些转录而不编码蛋白的产物统称非编码RNA(non-coding RNA, ncRNA)。NcRNA 包括核糖体RNA(ribosome RNA, rRNA)、转运RNA(transfer RNA, tRNA)、小核RNA(small nuclear, snRNA)、核仁小分子RNA(small nucleolar RNA, snoRNA)、微小RNA (micro RNA, miRNA)、长链非编码RNA(long non-coding RNA, lncRNA)、环状RNA(circular RNA, circRNA)等。

DNA链

  1 MiRNA

  MiRNA是一种内源性的小RNA,成熟的miRNA长2~25bp,不具备编码蛋白质的能力,但是能够调控编码基因的表达。miRNA 基因主要位于染色体的脆性位点上,而染色体中的脆性位点区域更易引发癌症的滋生。大部分的miRNA在行使其生物学功能时扮演着抑癌基因或类似癌基因的角色。

  2 LncRNA

  LncRNA通常是指长度大于200bp的一类非编码RNA,它在生物体内主要通过对表观遗传、转录调控及转录后加工等环节的干预发挥功能,在各种疾病发病过程中发挥重要作用。lncRNA的功能与表达的丰度存在很大关联,这有可能使其成为一种癌症诊断和预后评估的理想标志物。目前,有几个lncRNA已经被选为人类癌症检测的生物标志物,其中新型前列腺抗原3(prostate cancer antigen 3, PCA3)作为诊断前列腺癌的生物标志物已获美国FDA批准,并且与传统的前列腺特异抗原(prostate-specific antigen, PSA)和PCA3检测结合起来,展示了更高的准确率。然而在一些被预测的lncRNA序列内部却发现了具有编码能力的微肽,该发现又从一个全新的视角来阐明基因调控的新层次。

  3 CircRNA 

        CircRNA是一种内源性的、非线性的非编码RNA,它由反向剪接产生,具有封闭的环状结构,并且缺乏5'端的帽子结构和3'端的poly(A)尾。circRNA主要来自编码基因的外显子,可能仅有一个外显子构成,也可能由多个外显子构成。它在细胞质中可充当miRNA海绵分子, 也可作为RNA结合蛋白(RNA binding protein, RBP)的隔绝子,或核内翻译的调控子,是基因表达调控网络的重要参与者。

  伊萨克·牛顿早就说过,“自然不行徒劳之举,少已够用,多则何益”。非编码RNA既然随着物种的进化并没有消失,肯定是“天生我才必有用”。而且现在越来越多的科学研究已经证明了各类非编码RNA存在的生理意义,及重要的应用价值。随着科学技术的不断进步、发展和科学家坚持不懈的努力,我们期待真正理解、掌握并最终运用生命这部“天书”,为人类生命科学研究作贡献。

文/张常,王新文,王亮,高山

本文来自《科学通报》

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