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《生命世界》

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癌细胞的六种武器

2009-11-03 22:28:44

  从有记载的历史来看,癌症已经陪伴了人类数千年之久。古希腊医生希普克轮特曾认为癌症如同其他疾病,是体液失衡的结果,属于“黑胆汁忧郁症的附属物”。随着科学的发展,人们对癌症的认识也在不断地更新,但是,直到沃森和克里克为分子生物学奠基之后,人们对癌症才有了深入的认识。现在较为一致的看法是癌症的本质可以归结为各种原因引起的基因结构和功能的异常。

  癌细胞几乎肆虐横行在人体的每一个部位,从大脑到各个器官,从表皮到骨骼,我们曾经引以为豪的人体在癌细胞面前显得那么不堪一击。值得注意的是,癌细胞并非入侵的外族,它们与组成人体的正常细胞遗传背景完全相同,可是它们基因结构和功能的变化赋予了它们6种武器,从而使得它们能够在体内纵横捭阖,所向披靡。

  武器一:自己动手之生长信号的自给自足

  在人体这个迄今为止最为复杂的系统中,倘若一个细胞想要改变其现有状态(如从静止到生长分化状态的改变),必须接收到一系列相关指令,如同军队的命令。这些相关指令由信号分子发出,通常由另一类细胞产生,属于外源性。


癌细胞的六种武器

  正常情况下,信号分子和它的靶细胞上相应指令接收器(受体)相结合,使细胞状态得以改变。但是,癌细胞却截然不同,它们通过种种“奇技淫巧”,把自己对外源生长信号的依赖降到了最低。首先,癌细胞获得了自己发号施令的能力,也就是说它们可以自行其是地合成生长分化所需的生长信号,无需依赖外源性信号。科学家曾发现恶性肉瘤中的癌细胞就能合成肿瘤生长因子α,而神经胶质母细胞瘤和恶性肉瘤中的癌细胞甚至有合成血小板源性生长因子的能力。其次,癌细胞还会大量表达其表面的信号接收器,这样就可以富集周围微环境中的生长信号从而进入生长分化状态(正常情况下,这种生长信号的浓度不足以触发生长分化)。此外,癌细胞还会改造周围的一些正常细胞成为生长信号的生产工厂,并招募一些帮凶细胞,如成纤维细胞和内皮细胞来帮助它们生长分化。

  武器二:装聋作哑之无视生长抑制信号

  平衡似乎是人体系统中最重要的关键词。人体内除了有生长信号外,还存在着为数众多的生长抑制信号,这些抑制信号对于细胞行使正常功能,对维持组织的自身稳定发挥了重要作用。细胞接收生长抑制信号的方式与接收生长信号的方式类似,也是通过细胞表面的信号接收器进行的。有些类型的癌细胞可以使这些接收器丧失功能,从而对生长抑制信号充耳不闻。


细胞在一定条件下,自主有序地凋亡,变成凋亡小体,继而被周围细胞所吞噬

  在细胞分裂的不同时期,还有一些分子如同看家护院的爱犬一般时刻检测着细胞的“身体状况”和周边环境,根据情况来决定细胞未来的命运:或是继续生长分化,或是抑制其生长,抑或丧失生长分化能力而进入有丝分裂的后期。这样,正常细胞才能保持动态平衡的状态,进行有序的生长分化。对于癌细胞这种“不法分子”来说,如果想要扩大自己的地盘,不断地生长分化,就必须逃避这些“爱犬”分子的监控。它们的主要策略就是通过基因突变阻断这些来自“爱犬”分子的生长抑制信号,这样一来,癌细胞就可以肆无忌惮,不受控制地生长了。

  武器三:金钟罩之逃避细胞凋亡

  逃避细胞凋亡几乎是所有类型的癌细胞具有的武器。细胞凋亡是指为维持内环境稳定,由基因控制的细胞自主、有序的死亡。与细胞坏死不同,细胞凋亡不是一个被动的过程,而是主动行为,它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等作用;它并不是病理条件下,自体损伤的一种现象,而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。对于这种生物学现象,借用希腊单词“Apoptosis”来表示,意为像树叶或花一样的自然凋落。

  负责细胞凋亡的信号分子大体上可以分为两类:一类负责侦查和宣判,另一类则负责执行。前者由上文所述的“爱犬”分子组成,p53蛋白就是其中最重要的成员之一,它们严密监控细胞的内外环境,一旦发现足以触发细胞凋亡的不正常情况,就会立即指挥后者执行。目前科学研究证实,DNA损伤,信号分子的失衡以及机体缺氧都有可能触发细胞凋亡。

  细胞凋亡是人体防癌抑癌的杀手锏。如果“爱犬”分子监视到了癌细胞这种非正常状态细胞的存在(人体内这种监控系统十分灵敏,对具有初始癌变倾向的细胞也不会放过),一时间正如仇人相见,分外眼红;而癌细胞逃避细胞凋亡的主要方法则是从敌人的堡垒内部入手,通过基因突变使p53等蛋白失活,实现不战而屈人之兵的目的。统计显示,大约超过50%的人类癌症中会发现有p53蛋白的失活。


实体肿瘤想要生长扩大,必需形成提供自身营养的新生血管

  武器四:长生不老之无限的复制潜力

  癌细胞已掌握的这三种武器,足可以突破机体对细胞生长所设置的种种樊篱,但这并不足以使癌细胞的队伍发展壮大,长成肉眼可见、足以威胁到人类生命的实体肿瘤。它还需要一种武器——无限的复制潜力,也就是永生性。看起来有些讽刺,长生不老一直以来是人类的梦想,现在倒好,能致人死命的癌细胞反而获得了这种能力。

  长生不老的秘密隐藏在染色体末端的一段数千个碱基的序列中,这段序列称为端粒。科学家已证实,细胞的分裂能力与端粒有关,正常细胞每经过一个分裂周期,端粒就会减少50~100个碱基。随着分裂次数的渐多,端粒变得越来越短,后果就是它无法再保护染色体的末端,染色体也就无法顺利复制,进而导致细胞的衰老死亡。在这里,端粒如同已经点燃的炸弹导火索,每经一个分裂世代,导火索就要短一截,当导火索燃到了终点,炸弹响起的那一刻,正常细胞也就走到了生命的终点。

  恶性癌细胞长生不老能力的获得自然也与端粒有关。人体内有一种名为端粒酶的活性蛋白,它的主要功能是为端粒末端添加所需碱基,以保证端粒不会因为复制而缩短。恶性癌细胞通过过量表达端粒酶维持自身端粒的稳定性,这样一来导火索永无燃尽的那一刻,癌细胞也就拥有了无限的复制潜力。

  武器五:未雨绸缪之持续的血管生成

  古语有云:兵马未动,粮草先行。不仅军事战略要预先考虑好后勤给养的问题,人体内的各种细胞同样也是如此。对它们来说,血管就是最重要的“粮道”。这个“粮道”对于细胞正常生长并良好地行使其功能是如此重要,以至于任何一个细胞与其最近的毛细血管的距离不能超过100微米。

  通常情况下,在组织形成和器官发生等生理过程中,血管生成是受到精细调控的,而且血管生成也是暂时的,当上述生理过程结束后,血管生成即会停止。促进和抑制血管生成的信号分子通常处于“势均力敌”的平衡状态。癌细胞获得持续的新生血管生成能力就是通过打破这种平衡状态开始的。科学家在许多类型的肿瘤中发现,一些促进血管形成的信号分子如血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子的表达水平都远高于相应的正常组织对照,而一些起抑制作用的信号分子如凝血栓蛋白-1或β-干扰素的表达则下降。

  1971年,美国哈佛大学医学院的科学家尤达·福克曼在《新英格兰医学杂志》发表论文,提出“抗血管生成治疗”的假说。这一假说在人们的质疑中不断前进并在动物实验中陆续发现了许多震惊世界的正面结果。在喜悦的恍惚中,人们甚至认为攻克癌症的曙光就在前方。不幸的是,人体远远比我们所认识的要复杂,在动物实验中观察到的肿瘤消失现象并没有在人体中重现。但这个30多年前就有人涉足的领域依旧是癌症相关药物研发的热点,并发展形成了通过阻断新生血管形成而“饿死”肿瘤的理论,现有40多种以此理论为基础的药物进入临床试验或已上市,其中就包括2004年我国批准的自主知识产权创新药物“恩度”。


基于钙粘素的蛋白连接

  武器六:狡兔三窟之侵袭与转移

  目前针对癌症治疗的手术、化学药物层出不穷,但为什么癌症的死亡率仍居高不下呢?因为癌细胞不仅具有比正常细胞更为强大的生命力,更重要的是它利用侵袭与转移,如狡兔三窟一般,在人体的其他部位建立了新的巢穴。据统计,在癌症引起的死亡病例中,大约有90%是癌细胞的侵袭与转移造成的。这种能力的获得尽管目前尚未得到透彻的理解,但可以肯定的是仍与相关基因及信号分子的变化有关。

  除了成熟的血细胞外,人体正常细胞大多数需要黏附在特定的胞外基质上,这样才能存活并正常行使功能。将这些细胞黏附在胞外基质或互相黏附在一起的分子称为细胞黏附分子,它们如同锚把船固定在港口一样发挥着锚定的作用。E-钙粘素是目前研究最深入的“锚”。它在上皮细胞中广泛存在,在相应的癌细胞中则发现有活性丧失的现象。它的活性丧失标志着癌细胞在获得第6种武器的道路上迈出了重要的一步。癌细胞除了通过使“锚”丧失功能来增强侵袭转移能力外,它还通过增强胞外蛋白酶的表达来直接破坏“锚”,从而实现侵袭与转移的目的。

  拥有6种武器的癌细胞的确很强大,但如同6面盾牌,癌细胞依靠它们来抵御人体的各种修复作用,缺少任何一种,人体的防御机制会针对这个漏洞向癌细胞发起攻击,这样一来,癌细胞就很难在人体内肆虐。

  癌细胞这6种武器的获得多与基因突变有关。的确,目前人类所处的环境中有很多物理、化学因素可导致人体细胞的DNA遭到损伤,一旦这种突变导致了某个细胞癌基因的激活或抑癌基因的失活,那么这个细胞就有可能滑向变成癌细胞的深渊。然而,在长期的进化过程中,机体细胞面对这种不利状况并不是措手不及,毫无准备。现已知细胞内存在着多种高效精确的监视与损伤修复系统,通过多种修复蛋白的作用,使DNA的损伤得以及时发现,并准确修复,降低了突变率,保证了DNA分子的相对稳定性。癌细胞在6种武器的获得过程中,涉及很多相关基因的突变。随机突变过程中既不能发生致死突变又要选择特定的癌相关基因突变,而且还要逃过体内高效的监视和修复系统。这就形成了一个悖论:统计学上极低的可能性和相对较高发病率之间的矛盾。科学家猜测,这种现象的出现与基因组的不稳定性有关,正是一些负责“看管”基因组的分子的活性丧失导致了整个基因组的不稳定。

  关于癌症的治疗,科学家提出了种种新的方法,有的昙花一现,有的正成为研究的热点,但现在仍不得不遗憾地说,在寻找针对癌症的“青霉素”的征途中,我们还在期待又一个亚历山大·弗莱明的出现。

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