流感病毒是如何逃过人体免疫系统识别的？
流感病毒是一类致命的病毒，据世界卫生组织WHO报告，全球每年约有29万至65万人死于流感。在自然规律下，每过5-10年便会有一次流感大流行，例如：1918年的西班牙大流感导致4000万-5000万人死亡；1957年的亚洲流感导致约200万人死亡；1968年的香港流感导致100万人死亡。2019年至今美国正在爆发的流感也已导致超过2000万人感染，相关死亡人数超过1万。我国平均每年有8.8万例流感相关呼吸系统疾病超额死亡。
流感病毒因其致命性和流行性对人类社会稳定、经济繁荣以及生活质量造成严重不良影响，因此，流感的防控工作也显得十分重要。然而，不幸的是，流感病毒每年都会通过适应不同的宿主并经历基因重组，从而产生一大批独特的病毒株，它们的致病性、传播力和引起国际大流行的能力都是未知的。研究流感病毒基因重组对其感染能力以及对抗宿主免疫系统能力的影响，将使得我们更好地预测流感病毒的大流行潜力，并帮助开发疫苗和抗病毒药物。
近日，生物化学杂志发表了来自美国阿拉巴马大学伯明翰分校的研究论文。这项研究报告了流感病毒NS1蛋白与宿主受体蛋白RIG-I结合的生物学效应——这种结合直接消除了激活细胞固有免疫的警报。这是流感病毒对抗宿主细胞抗病毒反应的一种新方法。
研究团队详细分析了1972年俄罗斯爆发的一种流感毒株的自然变异，并将该病毒株与1918年导致西班牙流感的毒株进行了比较，而这种突变存在于流感病毒的NS1蛋白中。
早在2015年，这个研究团队就首次证明1918年西班牙流感病毒株的NS1与RIG-I有直接的相互作用，RIG-I是细胞检测流感病毒感染的主要传感器，并可以激活宿主细胞的固有免疫。此外，1918年西班牙流感病毒株NS1蛋白的RNA结合区域中与RIG-I结合的部分在此之前没有已知功能。
1918年西班牙流感病毒株NS1蛋白的RNA结合区域中与RIG-I结合的部分（图片来源：UAB）
1972年俄罗斯流感毒株Udorn的NS1蛋白的突变是一个位于21位的氨基酸从精氨酸转变为谷氨酰胺，在这项研究中，研究人员利用反向遗传学将这种突变转化到一种1934年的波多黎各流感毒株，然后他们比较了野生型NS1和突变型NS1蛋白的功能。
通过分子生物学技术，研究人员发现当野生型NS1拮抗RIG-I信号引起固有免疫时，突变型NS1却允许这种信号。
具体来说，突变体NS1与RIG-I结合的能力明显降低，而RIG-I可触发天然免疫，特别是通过增加RIG-I的TRIM-25泛素化，这是激活RIG-I的关键步骤，并导致IRF3磷酸化的增加和Ⅰ型干扰素产量的增加。
然而，突变体NS1中改变的氨基酸对NS1阻止细胞天然免疫反应的另外两种已知方式没有影响——与双链RNA结合和与TRIM-25细胞蛋白结合。
接下来，研究者等继续探索为什么会存在这种自然突变。研究者对流感病毒研究数据库中多个NS1蛋白序列的比对表明第21位氨基酸的突变可能与物种特异性适应有关。人类甲型流感病毒中，63%的NS1蛋白第21位氨基酸为精氨酸，36.7%为谷氨酰胺；猪的病毒株为92.1%的精氨酸和6.4%的谷氨酰胺；鸟的病毒株则为79.9%的精氨酸，0.8%的谷氨酰胺和19.1%的亮氨酸。
除此之外，在人类中，季节流行性与高致病性流感病毒株在NS1蛋白的第21位氨基酸也有所不同：H1N1和H3N2这两种季节性血清型分别为75.4%的精氨酸和24.5%的谷氨酰胺，1%的精氨酸和98.8%的谷氨酰胺；H5N1和H7N9这两种高致病性毒株分别是100%的精氨酸和0%的谷氨酰胺，95.9%的精氨酸和2.3%的谷氨酰胺。
NS1蛋白的功能十分多样。这项研究工作强调了流感病毒株NS1蛋白的突变如何影响其对抗宿主细胞免疫反应的能力的重要性。当然，这一点还有待继续研究。
流感病毒株NS1蛋白的突变如何影响其对抗宿主细胞免疫反应的能力（图片来源：UAB）
总而言之，此项研究报告了野生型NS1蛋白与宿主受体蛋白RIG-I结合后可消除激活细胞固有免疫的警报。而1972年俄罗斯爆发的流感病毒株的突变型NS1蛋白可能与物种特异性适应有关。
这一机制的发现将使得我们有更好地预测流感病毒大流行的潜力，并帮助开发疫苗和抗病毒药物。
原创稿件
制作 曾子芹 西南交通大学
审校 魏潇 中山大学神经科学博士/中国科学院心理学研究所 博士后研究员
参考来源：
[1] Jureka A S, Kleinpeter A B, Tipper J L, et al. The influenza NS1 protein modulates RIG-I activation via a strain-specific direct interaction with the second CARD of RIG-I[J]. Journal of Biological Chemistry, 2020, 295(4): 1153-1164.
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